一文读懂：BCMA靶向药为何能“精准狙击”癌细胞？

B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA），也称为TNFRSF17或CD269，是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的重要成员。近年来，BCMA作为多发性骨髓瘤和其他B细胞恶性肿瘤的治疗靶点受到了广泛关注。随着免疫治疗技术的快速发展，针对BCMA的各种治疗策略，包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、双特异性抗体和抗体药物偶联物（ADC）等，已在临床试验中展现出令人鼓舞的疗效。

 

 

 BCMA的生物学特性

 

 

BCMA是一种Ⅲ型跨膜蛋白，由185个氨基酸组成，包括一个短胞内结构域（20个氨基酸）、一个跨膜结构域（22个氨基酸）和一个较长的胞外结构域（54个氨基酸）。BCMA主要在成熟B淋巴细胞和浆细胞表面表达，是B细胞分化发育过程中的重要调控分子。

 

BCMA的配体包括增殖诱导配体（APRIL）和B细胞活化因子（BAFF），这两种配体与BCMA结合后，可激活NF-κB和MAPK等信号通路，促进B细胞的存活、增殖和抗体产生。在正常生理状态下，BCMA-APRIL/BAFF信号轴对维持体液免疫和浆细胞的长期存活具有重要作用。

 

 

BCMA 信号通路:

 

 

BCMA 有两个激动剂配体：增殖诱导配体（APRIL）和 B 细胞活化因子（BAFF），它们主要由骨髓（BM）基质细胞、破骨细胞和巨噬细胞以旁分泌方式在骨髓中分泌。APRIL 与 BCMA 的结合亲和力远高于 BAFF，同时它还能与 TACI 结合，而 BAFF 则对 BAFF-R 更具选择性。随后在多发性骨髓瘤（MM）细胞中会激活多种生长和存活信号级联反应，最常见的是通过 NF-κβ，从而导致抗凋亡蛋白的上调以及细胞黏附分子、血管生成因子和免疫抑制分子的产生。这些因素导致 MM 细胞存活率增加。膜结合型 BCMA 可被γ-分泌酶切割并以可溶性 BCMA（sBCMA）的形式释放到血浆中。sBCMA 可与 APRIL 和 BAFF 结合，这可能会干扰 BCMA 信号通路的激活。

 

 

 靶向BCMA的治疗策略

 

 

1.抗体药物偶联物（ADC）

 

Belantamab mafodotin（GSK2857916）是首个获得FDA批准的靶向BCMA的ADC药物。该药物由人源化抗BCMA单抗、不可切割的连接子和微管抑制剂monomethyl auristatin F（MMAF）组成。其作用机制是通过抗体特异性结合BCMA阳性细胞，内化后释放细胞毒药物，诱导肿瘤细胞凋亡。

 

关键临床试验DREAMM-2显示，对于三重难治性多发性骨髓瘤患者，belantamab mafodotin单药治疗的客观缓解率（ORR）约为30%，中位无进展生存期（PFS）为2.9个月。常见不良反应包括角膜病变、血小板减少和贫血等。

 

2.CAR-T细胞疗法

 

靶向BCMA的CAR-T细胞疗法是近年来多发性骨髓瘤治疗领域最重大的突破之一。目前已获批的产品包括：

- Idecabtagene vicleucel（ide-cel，商品名Abecma）：基于BBζ共刺激结构域，关键试验KarMMa显示ORR为73%，CR/sCR率为33%

- Ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel，商品名Carvykti）：采用双表位靶向设计，CARTITUDE-1试验中ORR高达97%，sCR率为67%

 

 

这些疗法在重度预处理的多发性骨髓瘤患者中仍能诱导深度且持久的缓解，但面临的主要挑战包括：

- 生产成本高、制备周期长

- CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）

- 肿瘤抗原逃逸导致的复发

- T细胞耗竭和持久性不足

 

 

3. 双特异性抗体

 

 

双特异性抗体可同时结合BCMA和T细胞表面的CD3，介导T细胞对肿瘤细胞的杀伤。目前处于临床研究阶段的BCMA×CD3双抗包括：

- Teclistamab（JNJ-64007957）：在MajesTEC-1试验中，对于重度预处理的多发性骨髓瘤患者，ORR达到63%

- Elranatamab（PF-06863135）：在MagnetisMM-3试验中显示出73%的ORR

- Alnuctamab（CC-93269）

 

这类药物常见的不良反应包括细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性和感染等。

 

 

4. 其他靶向BCMA的治疗方法

 

除上述三大类外，针对BCMA的开发策略还包括：

- 抗BCMA单抗：如SEA-BCMA，通过增强抗体依赖性细胞毒性发挥作用

- BCMA靶向的抗体-细胞因子融合蛋白

- BCMA疫苗

- 针对BCMA的RNA干扰技术

 

 

 临床挑战与未来方向

 

 

尽管BCMA靶向治疗取得了显著进展，但仍面临诸多挑战：

 

1. 耐药机制：包括BCMA抗原丢失、信号通路代偿性激活、免疫抑制性微环境等
2. 毒性管理：特别是CAR-T治疗相关的CRS、ICANS以及ADC相关的角膜毒性
3. 治疗排序：如何将不同机制的BCMA靶向药物合理序贯或组合使用
4. 可及性问题：目前这些创新疗法价格昂贵，限制了广泛应用

 

未来发展方向可能包括：

- 开发新一代BCMA靶向药物（如全人源抗体、双表位CAR-T）

- 探索优化联合策略（如与免疫调节剂、PD-1抑制剂等联用）

- 开发预测疗效和毒性的生物标志物

- 探索在更前线治疗中的应用

- 降低生产成本，提高可及性

 

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部分数据展示：

 

 

2e5 of transient transfected anti- BCMA/TNFRSF17 ScFv CAR-293 cells were stained with 0.01ug Alexa Fluor 647-Labeled BCMA/TNFRSF17 His Tag Protein, Human, (Cat. No. UA011246) and unlable respectively (Fig. C and B), and non-transfected 293 cells were used as a control (Fig. A). Alexa Fluor 647 signal was used to evaluate the binding activity.

2e5 of transient transfected anti- BCMA/TNFRSF17 ScFv CAR-293 cells were stained with 0.01ug BCMA/TNFRSF17 His Tag Protein, Human (Cat. No. UA010083) (Fig. D). Alexa Fluor 647 signal was used to evaluate the binding activity.

2e5 of transient transfected anti- BCMA/TNFRSF17 ScFv CAR-293 cells were stained with isotype and Whitlow/218 Linker-Alexa Fluor® 488 (Fig. D and E). Alexa Fluor® 488 signal was used to evaluate the binding activity.