在肿瘤研究领域，PTK7（蛋白酪氨酸激酶 7）作为受体酪氨酸激酶（RTK）超家族成员逐渐成为研究热点。它在脊椎动物发育中调控细胞极性、迁移及组织稳态，虽为缺乏催化活性的假激酶，却能与 VEGFR、ROR2 等活性 RTK 形成异二聚体，发挥信号增强或辅助受体作用。PTK7 深度参与 WNT 信号传导的通路切换，且在结肠癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤中过表达，与肿瘤发生发展密切相关，成为极具潜力的肿瘤治疗新靶点。
人类 PTK7 基因跨越约 85kb，含 20 个外显子，编码 1070 个氨基酸，属 I 型跨膜蛋白。其结构包括 7 个胞外免疫球蛋白结构域（31-703aa）、1 个跨膜结构域（704-725aa）和 1 个无激酶活性的催化结构域（726-1070aa），序列高度保守。
PTK7 功能受蛋白水解精准调控：膜型基质金属蛋白酶 - 1（MT1-MMP）切割第 7 个 Ig 结构域的 PKP621↓LI 序列，产生 N 末端可溶性 PTK7（sPTK7-Ig1–6）；ADAM17 切割近膜端 E↓690SEGPG 位点，释放 sPTK7-Ig1–7 至胞外；γ- 分泌酶进一步剪切膜内 G↓722LMFYX 位点，产物转运至细胞核，可能参与基因表达调控，但其具体分子机制待深入研究。
PTK7裂解位点
正常生理状态下，PTK7 在上皮、内皮及造血组织中低水平表达，多数正常组织免疫组化呈阴性。而在肿瘤组织中表达显著异常：结直肠癌、乳腺癌、肺癌、食道癌等上皮癌，以及肉瘤和血液癌症中均呈过表达，且与患者不良预后密切相关。
尤其在三阴性乳腺癌（TNBC）、卵巢癌和非小细胞肺癌（NSCLC）的肿瘤起始细胞中，PTK7 高表达，可能参与肿瘤干细胞的维持、自我更新及复发转移，为肿瘤恶性进展提供动力。
PTK7在人体正常组织中的表达汇总
Wnt 信号通路在细胞发育和肿瘤发生中至关重要，PTK7 作为关键调控因子，在多条通路中扮演分子开关角色：
由 Wnt5a 或 Wnt11 激活，经 Frizzled 受体和 Dishevelled（Dsh）转导，激活下游 RhoA、Rac 及 Rock、JNK。PTK7 通过结合 Dsh 或与 ROR2 协作参与激活，引发细胞骨架重塑和粘附改变，调控组织形态构建及细胞极性与迁移，在肿瘤侵袭转移中起重要作用。
无 Wnt 配体时，β-catenin 与 APC、Axin-1、GSK3β 形成复合物并降解；Wnt3a 刺激下，复合物解离使 β-catenin 核转移，与 LEF/TCF 结合激活靶基因。PTK7 虽调节机制未明，但可能通过相互作用影响 β-catenin 稳定性，参与细胞增殖、凋亡调控。
PTK7 与 VEGF 协同激活 IP3-Ca²⁺、PI3K-AKT 等多级信号，促进内皮细胞血管生成和肿瘤细胞增殖。目前认为其促瘤机制主要是通过非经典 Wnt 通路增强肿瘤细胞运动侵袭能力，同时经 VEGF 通路促进血管生成。
目前全球尚无 PTK7 靶向药获批，在研药物以 ADC、双抗 ADC、CAR-T 为主，多处于早期研发阶段：
这款靶向 PTK7 的 ADC 由人源化抗体 h6M24、缬氨酸 - 瓜氨酸接头和微管抑制剂 Aur0101 构成，平均 DAR 值为 4。多项 I 期试验显示对卵巢癌、NSCLC 和 TNBC 有治疗活性，中高表达 PTK7 患者响应更佳。
临床前研究显示 5mg/kg 剂量对食蟹猴无严重毒性，主要毒性为靶标非依赖性骨髓抑制。NCT02222922 试验确定推荐 II 期剂量为每 3 周 2.8mg/kg，常见不良事件包括恶心、脱发、疲劳等，两名患者在 3.7mg/kg 剂量出现限制性毒性。联合 Gedatolisib 治疗转移性 TNBC 的 I 期研究显示耐受性良好，客观缓解率 16.7%，18 周临床获益率 27.8%。
PF-06647020结构
2023 年 AACR 公布的 PTK7×TROP2 双抗 ADC，采用共同轻链全人抗体骨架，早期偶联 vcMMAE。临床前在 TNBC CDX 和乳腺癌 PDX 模型中显强抗肿瘤活性，有望用于 PTK7/TROP2 共表达实体瘤治疗。
CRISPR Therapeutic 的同种异体 CAR-T 在多种肿瘤模型中显药效，但动物实验出现体重下降及潜在毒性，个体差异较大。目前需优化毒性控制方案，官网已无该管线信息。
PTK7 因正常组织低表达、肿瘤高表达的特性，及在肿瘤发生发展中的关键作用，成为极具潜力的治疗靶点。当前多种靶向策略正积极研发，虽多数处于临床前或早期临床阶段，但初步数据显示良好应用前景。未来需积累更多临床安全性和有效性数据，优化治疗策略，有望为晚期肿瘤患者提供新的精准治疗选择，推动肿瘤治疗领域发展。
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