LIF蛋白在胰腺癌旁分泌信号中的作用机制与临床意义

胰腺导管腺癌预后较差，主要原因在于诊断效率低和肿瘤耐药性强。胰腺星状细胞的激活和密集基质的形成是该肿瘤具有侵袭性的关键因素。胰腺星状细胞与胰腺癌细胞之间的相互作用不仅促进肿瘤进展和转移，还维持了双方细胞的活性，加剧肿瘤进程和耐药性。由于胰腺星状细胞激活发生在胰腺导管腺癌发生的早期，且肿瘤实质大部分由活化的胰腺星状细胞组成，提供了丰富的检测来源。因此，阐明胰腺星状细胞与胰腺癌细胞之间的通讯机制，有望为胰腺导管腺癌的治疗和诊断提供新策略。

研究者利用系统性蛋白质组学技术，对分泌性疾病介质及潜在分子机制进行了分析，揭示了来自活化胰腺星状细胞的关键旁分泌因子——LIF蛋白。通过基于质谱分析的免疫共沉淀-质谱检测和定量蛋白质组分析，发现在胰腺癌细胞中STAT3的激活是对胰腺星状细胞条件培养基培养刺激的唯一响应，LIF受体的共受体IL6ST是唯一与其相互作用的蛋白。对人胰腺癌细胞系和人胰腺星状细胞系进行分泌蛋白分析，发现只有人胰腺星状细胞系会产生高水平的LIF蛋白，表明LIF蛋白是胰腺癌细胞中STAT3活化的关键旁分泌因子。

LIF蛋白是一种多效细胞因子，可调节细胞分化、增殖和存活，并参与癌症发生发展。体外评估发现，胰腺癌细胞对LIF蛋白存在普遍响应。在胰腺癌细胞中敲除LIF受体以阻断LIF信号途径，或在胰腺星状细胞条件培养基中进行LIF配体免疫消耗，均可有效抑制STAT3的激活，进一步证实LIF蛋白是胰腺癌细胞中STAT3活化的关键旁分泌因子。体内验证发现，正常胰腺中检测不到LIF蛋白，而在胰腺导管腺癌组织中明显存在，表明LIF蛋白与胰腺导管腺癌发病机制相关。

利用基因敲除小鼠模型评估胰腺癌细胞固有LIF受体信号传导对胰腺导管腺癌的影响，发现LIF受体缺陷小鼠的总存活率显著增加，表明胰腺癌细胞中LIF受体的信号传导对胰腺导管腺癌的发育具有明显作用。抗肿瘤药物给药可进一步延长小鼠存活率，提示LIF受体在化疗耐药性增加中发挥一定作用。相应地，LIF受体缺陷小鼠经药物处理后，肿瘤中胰腺癌细胞的相对丰度减少，表明LIF蛋白作用于胰腺癌细胞促进肿瘤进展。

使用LIF中和性单克隆抗体评估LIF蛋白作为临床治疗靶点的可行性。与LIF受体耗尽时情况相似，LIF阻断增加了小鼠的整体存活率，LIF阻断和抗肿瘤药物联合处理进一步延长了存活率并降低了肿瘤负荷，证实LIF蛋白在胰腺导管腺癌进展和化疗耐药中发挥明显作用。这种治疗方案显著降低了胰腺癌细胞丰度，但对胰腺星状细胞影响不明显。对胰腺癌细胞的评估表明，增殖增强伴随着凋亡增强，这可能增加了对化疗药物的易感性，从而减轻化疗耐药。机制研究发现，联合治疗可下调参与上皮-间质转化的关键基因表达，且Hippo、Wnt和STAT3信号通路大部分受到抑制。

由于LIF蛋白介导肿瘤进展，且胰腺导管腺癌发生早期胰腺星状细胞便活化并产生LIF蛋白，其丰度逐渐增加。在胰腺炎和少量小肿瘤结节的早期病变阶段，LIF水平已显著升高，并在肿瘤进展期稳步增加。在各种病理参数中，LIF蛋白水平与胰腺导管腺癌分化状态及总体存活率相关。小鼠和人胰腺导管腺癌中LIF蛋白与肿瘤病理学的相关性表明，LIF蛋白是潜在的疾病监测标志物。由于临床样品要求易于采集，通过ELISA评估血液样本中的LIF蛋白水平，发现在胰腺导管腺癌环境中显著升高，这进一步支持LIF蛋白作为监测胰腺导管腺癌状态标志物的潜力。

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