BCL-XL/CRBN PROTAC：机制、优化与肿瘤治疗新策略

摘要

B 细胞淋巴瘤超大蛋白（BCL-XL）作为抗凋亡核心因子，在血液肿瘤与实体瘤中高频过表达，驱动化疗耐药与肿瘤存活。传统 BCL-XL 抑制剂（如 ABT-263）因剂量依赖性血小板毒性（靶向毒性）严重受限临床应用。蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术为解决此瓶颈提供了颠覆性方案，其中BCL-XL/CRBN PROTAC以 CRBN 为 E3 泛素连接酶，通过泛素 - 蛋白酶体系统选择性降解 BCL-XL，在保留强效抗肿瘤活性的同时，显著降低血小板毒性，成为肿瘤精准治疗的前沿方向。本文系统阐述 BCL-XL/CRBN PROTAC 的作用机制、分子优化、抗肿瘤活性及临床转化潜力，为相关研究提供参考。

关键词

BCL-XL；CRBN；PROTAC；蛋白降解；肿瘤治疗；血小板毒性

1 引言

BCL-2 家族蛋白是调控细胞凋亡的关键枢纽，其中 BCL-XL 作为抗凋亡成员，通过拮抗 BAX/BAK 介导的线粒体凋亡通路，维持肿瘤细胞存活。在急性淋巴细胞白血病（ALL）、小细胞肺癌（SCLC）、胆管癌等多种肿瘤中，BCL-XL 异常高表达，且与化疗耐药、不良预后密切相关。传统小分子抑制剂（如 ABT-263、A-1331852）通过结合 BCL-XL 的 BH3 结构域，阻断其抗凋亡功能，但因血小板高度依赖 BCL-XL 维持生命周期，抑制剂会诱发严重血小板减少症，导致出血风险，极大限制治疗窗口。

PROTAC 技术通过双功能嵌合体分子，同时结合靶蛋白与 E3 泛素连接酶，诱导靶蛋白泛素化并被蛋白酶体降解，实现 “催化式” 蛋白清除，克服传统抑制剂 “占位驱动” 的缺陷。CRBN 作为最常用的 E3 连接酶之一，在肿瘤细胞高表达而在血小板中低表达，为构建低毒性 BCL-XL PROTAC 提供了理想骨架。BCL-XL/CRBN PROTAC 可选择性降解肿瘤细胞 BCL-XL，规避血小板毒性，同时克服耐药，为肿瘤治疗提供新策略。

2 BCL-XL/CRBN PROTAC 的作用机制

BCL-XL/CRBN PROTAC 为双功能分子，由三部分组成：BCL-XL 靶向配体（如 ABT-263 衍生物）、CRBN 招募配体（如沙利度胺、泊马度胺）及柔性连接链（如 PEG 链）。其作用机制遵循典型 PROTAC 降解路径，核心为三元复合物介导的泛素化降解：

三元复合物形成：PROTAC 分子通过靶向配体特异性结合细胞内 BCL-XL，同时通过 CRBN 配体招募 CRBN-E3 泛素连接酶复合物（CRBN-Cul4A-DDB1），形成 “BCL-XL-PROTAC-CRBN” 三元复合物。柔性连接链（如 PEG6）可优化空间构象，提升三元复合物稳定性，增强降解效率。

BCL-XL 泛素化：CRBN-E3 复合物催化泛素分子从 E2 泛素结合酶转移至 BCL-XL 表面赖氨酸残基，形成多聚泛素链。

蛋白酶体降解：泛素化的 BCL-XL 被 26S 蛋白酶体识别并降解为短肽，释放 PROTAC 分子循环利用，持续清除靶蛋白。

凋亡激活与毒性规避：BCL-XL 降解后，促凋亡蛋白（BAX/BAK）释放并激活线粒体凋亡通路，诱导肿瘤细胞凋亡；血小板因 CRBN 与泛素 - 蛋白酶体系统组分低表达，PROTAC 无法有效降解 BCL-XL，显著降低血小板毒性。

3 BCL-XL/CRBN PROTAC 的分子优化与代表化合物

基于 ABT-263 骨架与 CRBN 配体的组合策略，研究者通过连接链改造、配体优化及结构修饰，开发了系列高活性、低毒性的 BCL-XL/CRBN PROTAC，代表化合物包括 XZ739、PZ671、SIAIS361034 等。

3.1 XZ739：第一代高效 BCL-XL/CRBN PROTAC

XZ739 由郑广荣 / 周道宏团队开发，将 DT2216（VHL 型 BCL-XL PROTAC）的 VHL 配体替换为泊马度胺（CRBN 配体），聚亚甲基连接链优化为 PEG 链，哌嗪基团替换为 N - 甲基胺，显著提升降解活性。在 MOLT-4 细胞中，XZ739 的抗增殖活性（IC50）较 ABT-263 强 20 倍，DC50（半数降解浓度）低于 10 nM；对人血小板毒性较 ABT-263 大幅降低，血小板计数无显著下降。体内实验显示，XZ739 可有效抑制 SCLC 与 ALL 异种移植瘤生长，且无明显血小板减少副作用。

3.2 PZ671：新一代高活性 BCL-XL 降解剂

PZ671 为 XZ739 的优化衍生物，通过结构修饰进一步提升降解效率与抗肿瘤活性。在 MOLT-4 细胞中，PZ671 的 IC50 低至 1.3 nM，DC50 达 0.9 nM，降解活性较 XZ739 提升 6 倍；在多种 SCLC 细胞系中展现强效杀伤作用。体内研究表明，PZ671 可显著抑制 MOLT-4 异种移植瘤生长，仅引起血小板计数中度、短暂下降，安全性更优。

3.3 SIAIS361034：双效 BCL-XL/CRBN PROTAC

SIAIS361034 以上海药物所开发的 BCL-XL 特异性抑制剂为靶向配体，沙利度胺为 CRBN 配体，可选择性降解 BCL-XL（DC50<10 nM），同时抑制 Hedgehog 通路，对 Hh 依赖与非依赖肿瘤均有抑制作用。在血液肿瘤与 SCLC 模型中，SIAIS361034 强效杀伤 BCL-XL 依赖肿瘤细胞，且对血小板影响轻微。

4 BCL-XL/CRBN PROTAC 的抗肿瘤活性与协同治疗

4.1 单药抗肿瘤活性

BCL-XL/CRBN PROTAC 在多种 BCL-XL 依赖肿瘤中展现强效单药活性：在 ALL（MOLT-4、RS4;11）、SCLC、胆管癌等细胞系中，可高效降解 BCL-XL，诱导细胞周期阻滞与凋亡，抑制肿瘤细胞增殖与克隆形成；在异种移植瘤模型中，可显著缩小肿瘤体积、延长荷瘤小鼠生存期，且无明显体重下降与器官毒性。

4.2 联合治疗协同效应

BCL-XL/CRBN PROTAC 与化疗、靶向药物联用可产生显著协同效应，逆转耐药：

与化疗联用：XZ739 与吉西他滨、顺铂、紫杉醇联用，在胆管癌、SCLC 模型中协同抑制肿瘤生长，联合指数（CI）<1，且不增加血小板毒性；PZ671 与化疗联用可增强抗 ALL 活性，优于单药治疗。

与 BCL-2 抑制剂联用：BCL-XL/CRBN PROTAC 与 ABT-199（BCL-2 抑制剂）联用，可同时阻断 BCL-2/BCL-XL 抗凋亡通路，对双依赖肿瘤细胞产生强效杀伤，克服单药耐药。

与通路抑制剂联用：SIAIS361034 与 Hedgehog 通路抑制剂联用，可协同抑制 Hh 依赖肿瘤，增强抗肿瘤效果。

5 安全性与临床转化前景

5.1 血小板毒性显著降低

传统 BCL-XL 抑制剂（ABT-263）因血小板高表达 BCL-XL，诱发严重血小板减少症；而 BCL-XL/CRBN PROTAC 依赖 CRBN 与泛素 - 蛋白酶体系统降解 BCL-XL，血小板中 CRBN 与 UPS 组分低表达，无法有效降解 BCL-XL，因此血小板毒性显著降低。体内实验显示，XZ739、PZ671 等化合物仅引起血小板计数短暂、中度下降，无严重出血风险，治疗窗口显著扩大。

5.2 临床转化潜力

目前 BCL-XL/CRBN PROTAC 仍处于临床前研究阶段，但已展现巨大转化潜力：XZ739、PZ671 等化合物在临床前模型中兼具高效抗肿瘤活性与低毒性，为后续临床试验奠定基础；针对胆管癌、SCLC 等难治性肿瘤，BCL-XL/CRBN PROTAC 联合化疗的策略有望突破现有治疗瓶颈，为患者提供新的治疗选择。此外，通过器官靶向修饰（如偶联靶向载体），可进一步提升肿瘤富集、降低全身毒性，推动精准治疗落地。

6 挑战与展望

尽管 BCL-XL/CRBN PROTAC 取得显著进展，但仍面临诸多挑战：①耐药性：长期用药可能导致 CRBN 突变、靶蛋白突变或自噬激活，产生降解耐药；②药代动力学优化：PROTAC 分子相对分子质量较大，存在水溶性差、代谢稳定性不足、口服生物利用度低等问题；③脱靶效应：高浓度下可能降解非特异性蛋白，引发潜在毒性。

未来研究方向聚焦：①分子结构优化：通过连接链改造、配体筛选与成盐修饰，提升水溶性、代谢稳定性与口服生物利用度；②耐药机制解析：深入研究 CRBN 突变、自噬激活等耐药机制，开发联合用药策略克服耐药；③靶向递送系统：构建肿瘤微环境响应型、器官靶向型 PROTAC 递送系统，提升肿瘤富集、降低全身毒性；④临床研究推进：加快高活性、低毒性候选化合物的 IND 申报，开展 I/II 期临床试验，评估安全性与有效性。

7 结论

BCL-XL/CRBN PROTAC 通过 CRBN 介导的泛素 - 蛋白酶体系统选择性降解 BCL-XL，突破传统 BCL-XL 抑制剂的血小板毒性瓶颈，在血液肿瘤与实体瘤中展现强效抗肿瘤活性与良好安全性，为肿瘤精准治疗提供了新策略。随着分子优化、递送系统与临床研究的不断推进，BCL-XL/CRBN PROTAC 有望成为难治性肿瘤治疗的重要手段，惠及更多患者。