Klotho蛋白上线，久等了！

Klotho蛋白与人类的衰老密切相关的蛋白。人类的Klotho基因定位于染色体13q12，包括5个外显子和4个内含子。Klotho蛋白主要表达在肾脏，为单链跨膜蛋白，在细胞膜上与FGF23受体形成复合体，进而发生生物学作用。

Klotho家族包括α-Klotho、β-Klotho、γ-Klotho。

α-Klotho和β-Klotho基因编码Ⅰ型单链跨膜蛋白，且编码蛋白有41%的氨基酸相同。α-Klotho和β-Klotho蛋白的胞外部分含有2个串联重复序列组成的β-葡萄糖苷酶样结构(KL1,KL2)，胞内部分则很短且无生物功能。γ-Klotho基因编码的单次跨膜蛋白较短，含有1个β-葡萄糖苷酶样结构。

α-Klotho主要在肾脏和甲状旁腺内表达，与FGFR1c、FGFR3c、FGFR4结合后成为FGF23的高亲和力受体，介导FGF23的生物学活性，调节体内磷及维生素D3的代谢；

β-Klotho主要在肝脏和脂肪组织表达，与FGFR1c、FGFR4结合后分别成为FGF15/19、FGF21的高亲和力受体 ，可调节胆汁的产生和能量代谢；

γ-Klotho主要在眼、脂肪和肾脏表达，与FGFR1b、FGFR1c、FGFR2c结合后成为FGFR4/FGF19高亲和力受体，具体功能尚不清楚。

早期的研究部表明Klotho与衰老有关，科学家在小鼠体内Klotho基因的5’侧翼去插入突变，小鼠在出生2周内生长正常，发育正常。3-4周会出现衰老相关表型，且大多数在8-9周死亡。平均寿命为60.7d。相反，在小鼠体内过表达Klotho，小鼠衰老减缓，寿命相比野生型小鼠延长20%-30%。

血清中的磷下降与哺乳动物寿命呈现负相关，肾脏的磷酸盐代谢和再吸收是通过肾脏、骨骼和肠道之间的相互作用来调节的，由包括甲状旁腺激素（PTH）、维生素D、FGF-23和Klotho的交叉调节内分泌网络控制。

α-Klotho可通过1.抗氧化应激；2.抑制TGF信号通路；3.抑制Wnt/β-catenin信号。三种方式抑制糖尿病肾脏疾病(DKD)的进展。