人表皮生长因子受体（HER）家族在肿瘤发生发展中扮演关键角色，其中 EGFR（HER1）与 HER2 作为经典治疗靶点已广泛应用于临床，而 HER3（ERBB3）虽研究起步较晚，但其生物学意义逐渐受到重视。HER3 在多种恶性肿瘤中存在异常表达，据临床数据显示，约 83% 的非小细胞肺癌（NSCLC）、30%~50% 的乳腺癌组织中可检测到 HER3 过表达。机制研究表明，HER3 可通过激活 PI3K/AKT、MAPK 及 JAK/STAT 等信号通路，介导肿瘤细胞对多种治疗手段的耐药，包括他莫昔芬、西妥昔单抗、曲妥珠单抗等靶向药物，以及吉非替尼、奥希替尼等 EGFR 抑制剂，甚至多西他赛等化疗药物。因此，HER3 已成为克服肿瘤耐药的重要潜在靶点。
Patritumab Deruxtecan（U3-1402）是第一三共制药研发的靶向 HER3 的抗体 - 药物偶联物（ADC），其设计基于 ADC 药物的核心优势：通过单克隆抗体的靶向性将细胞毒性载荷精准递送至高表达靶标的肿瘤细胞，实现 "精准化疗"。U3-1402 由三部分构成：抗 HER3 单克隆抗体（Patritumab）、可切割连接子及拓扑异构酶 I 抑制剂 DXd（德卢替康）。值得注意的是，DXd 同样是 HER2 靶向 ADC 药物 DS-8201（T-DXd）的细胞毒性载荷，其具有高活性、膜通透性及旁观者效应等特点，可有效杀伤靶细胞及周围微环境中的肿瘤细胞。目前，U3-1402 已获美国 FDA 授予突破性疗法认定，用于经第三代 EGFR 抑制剂及铂类化疗后进展的转移性或局部晚期 EGFR 阳性 NSCLC 患者，凸显其在难治性肿瘤治疗中的潜力。
U31402-A-U102 是一项多中心 I 期临床试验，包含剂量递增与剂量扩展两个阶段，旨在评估 U3-1402 对 EGFR 突变耐药 NSCLC 患者的安全性与有效性。剂量递增阶段纳入经 EGFR 抑制剂治疗后进展的局部晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者，探索药物的最大耐受剂量（MTD）及推荐剂量（RD）；剂量扩展阶段基于前期结果，采用 5.6 mg/kg 作为推荐剂量，将患者分为 4 个队列：
队列 1：EGFR 突变腺癌患者，既往接受过 EGFR 抑制剂及含铂化疗；
队列 2：非鳞或鳞癌 NSCLC 患者（无 EGFR Ex19del、L858R 等经典突变），既往接受过含铂化疗及免疫治疗；
队列 3：任何组织学类型的 EGFR 突变 NSCLC 患者（排除小细胞或混合细胞型），按 1:1 随机分配至 5.6 mg/kg 组（3a）与剂量上调组（3b）；
队列 4：评估试验用 U3-1402 与市售制剂的生物利用度差异。
该研究主要终点为独立盲法评审委员会（BICR）评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括研究者评估的 ORR、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。截至数据 cutoff 日期，全球共纳入 264 例患者，其中 102 例接受 5.6 mg/kg 推荐剂量治疗，78 例为经第三代 EGFR 抑制剂（如奥希替尼）及含铂化疗后进展的患者，构成核心分析人群。
汇总分析显示，在接受 5.6 mg/kg U3-1402 治疗的 102 例患者中，中位随访时间为 23 个月（范围 11.8-36.0 个月），BICR 评估的 ORR 达 40.2%，DCR 为 78.4%，中位 DOR 为 7.6 个月，中位 PFS 为 6.4 个月，中位 OS 为 15.8 个月。亚组分析显示，在 78 例经第三代 EGFR 抑制剂及含铂化疗的患者中，疗效数据更为显著：ORR 为 41.0%，中位 PFS 为 6.4 个月，中位 OS 达 16.2 个月，提示 U3-1402 对多线治疗失败的难治性患者仍具有临床活性。
值得关注的是，对于合并中枢神经系统（CNS）转移的患者（既往接受过放疗或未治疗），U3-1402 仍显示出一定的颅内活性，ORR 为 36.4%，与无 CNS 转移患者（44.7%）的疗效差异无统计学意义，提示其可能穿透血脑屏障，为脑转移这一临床难题提供解决方案。此外，研究发现疗效与 HER3 表达水平无显著相关性，表明 U3-1402 可能无需严格筛选 HER3 高表达人群，扩大了潜在受益患者范围。
安全性分析显示，76.5% 的患者发生 3 级及以上治疗期间不良事件（TEAE），56.9% 为治疗相关不良反应（TRAE），主要包括血液学毒性（血小板减少 26%、中性粒细胞减少 21%、贫血 9%）及非血液学毒性（疲劳 10%、恶心 7%、低钾血症 7%）。值得注意的是，间质性肺病（ILD）作为 DXd 类 ADC 的特征性不良反应，在本研究中发生率为 7.8%（8/102），其中 1 级 2 例、2 级 3 例、3 级 1 例、5 级（死亡）2 例，提示临床应用中需密切监测肺部症状，及时干预以降低致命风险。
U31402-A-J101 是一项正在进行的 I/II 期临床试验，聚焦 HER3 阳性、HER2 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，旨在探索 U3-1402 的最佳剂量与疗效。研究分为剂量递增、剂量探索及剂量扩展三个阶段，剂量扩展阶段采用 4.8 mg/kg 或 6.4 mg/kg，纳入激素受体阳性（HR+）/HER2 - 及三阴性乳腺癌（TNBC）患者，主要终点为 ORR，次要终点包括 DOR、PFS、OS 及安全性。
亚组分析显示，在 HR+/HER2-/HER3 阳性患者中，HER2 低表达（IHC 1 + 或 IHC 2+/ISH-）亚组（n=58）的 ORR 为 36.2%，中位 DOR 为 7.2 个月，中位 PFS 为 5.8 个月，中位 OS 为 13.7 个月；HER2 0 表达亚组（n=39）的 ORR 为 28.2%，中位 DOR 为 7.0 个月，中位 PFS 为 8.2 个月，中位 OS 为 14.6 个月。在 TNBC 患者中，HER2 低表达亚组（n=29）的 ORR 为 20.7%，中位 DOR 为 4.1 个月，中位 PFS 为 4.4 个月，中位 OS 为 12.7 个月；HER2 0 表达亚组（n=19）的 ORR 为 26.3%，中位 DOR 为 8.4 个月，中位 PFS 为 8.4 个月，中位 OS 为 16.6 个月。上述结果表明，U3-1402 对 HER3 阳性 HER2 阴性乳腺癌具有一定疗效，且在 HER2 0 表达的 TNBC 中显示出更持久的缓解（中位 DOR 8.4 个月），为这类难治性肿瘤提供了新的治疗思路。
安全性数据显示，142 例日本患者中，3 级及以上 TRAE 发生率为 69.7%，主要包括血液学毒性；美国患者中 3 级及以上 TRAE 发生率为 52.5%，整体安全性特征与 NSCLC 研究一致。值得注意的是，ILD 发生率存在种族差异：日本患者中治疗相关 ILD 发生率为 8.5%（12/142），包括 1 例 5 级事件；而美国患者中未观察到 ILD，提示东亚人群可能对 DXd 相关肺毒性更敏感，与 DS-8201 的临床特征相似，需在亚裔患者中加强监测。
Patritumab Deruxtecan（U3-1402）作为靶向 HER3 的 ADC 药物，在 EGFR 突变耐药 NSCLC 及 HER3 阳性 HER2 阴性乳腺癌中展现出显著的抗肿瘤活性，尤其为多线治疗失败的患者提供了新选择。其独特的药物设计（HER3 单抗 + DXd）赋予其精准递送与强效杀伤的双重优势，但 DXd 相关的 ILD 风险（尤其是东亚人群）仍是临床应用的主要挑战。未来研究需进一步探索：1）U3-1402 与其他治疗（如免疫检查点抑制剂）的联合策略；2）既往接受 DS-8201 治疗的患者对 U3-1402 的应答是否受交叉耐药影响；3）HER3 表达水平的最佳检测方法与 cutoff 值，以优化患者筛选。随着研究的深入，U3-1402 有望成为 HER3 驱动型肿瘤的重要治疗手段，推动精准 Oncology 的发展。
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