肝细胞生长因子受体(HGFR):生理学、病理学与治疗学中的关键角色

肝细胞生长因子受体(HGFR),又称 c-Met 或间质 - 上皮转化因子(Met),作为一种受体酪氨酸激酶(RTK),在正常生理过程和多种疾病的发生发展中具有重要意义。

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引言

肝细胞生长因子受体(HGFR),又称 c-Met 或间质 - 上皮转化因子(Met),作为一种受体酪氨酸激酶(RTK),在正常生理过程和多种疾病的发生发展中具有重要意义。其发现及后续研究为理解细胞机制和开发靶向治疗开辟了新途径。本文将全面综述 HGFR 的结构、功能、信号通路及临床意义。

HGFR 的结构

人类 MET 基因位于 7 号染色体,跨越约 125kb DNA,包含 21 个外显子和 20 个内含子。该基因编码的 c-Met 蛋白是通过二硫键连接的异二聚体,结构上可分为胞外区和胞内区。胞外区包含 SEMA 结构域、PSI 结构域和 4 个连续的 IPT1-4 结构域,在配体结合和受体二聚化中起关键作用;胞内区由近膜结构域、酪氨酸激酶结构域和 C 端多功能 docking 位点组成,酪氨酸激酶结构域负责受体的催化活性,C 端 docking 位点在受体激活后可招募多种信号分子。

HGFR 的生理功能

胚胎发育与器官发生

在胚胎发育过程中,HGFR 介导的信号对器官发生和组织形态发生至关重要,参与多个器官的形成与发育。例如,在肝脏发育中,HGFR 信号促进肝细胞增殖、迁移和分化;在肾脏中,参与肾小管的形成;在肺脏中,调控分支形态发生,这对呼吸系统的正常发育不可或缺;在胎盘发育中,有助于滋养层细胞的侵袭和胎盘血管生成,保障胎儿的营养和氧气供应。

细胞运动与侵袭

HGFR 的激活可促进细胞运动和侵袭,这对许多生理功能至关重要。在胚胎发育阶段,细胞的正常迁移依赖于此,以确保细胞到达正确位置形成组织和器官。在成体中,免疫细胞向炎症或损伤部位的迁移也部分受 HGFR 信号调控。例如,巨噬细胞和中性粒细胞可通过 HGFR 介导的趋化作用被引导至组织损伤部位,促进免疫应答和后续的组织修复。

血管生成与组织修复

HGFR 信号是血管生成(新血管形成过程)的关键调节因子。当组织受到损伤时,HGFR 的激活刺激内皮细胞增殖、迁移和管腔形成,这对组织再生和修复必不可少。以伤口愈合为例,HGFR 信号促进新血管生长进入受损区域,为成纤维细胞和角质形成细胞的增殖与迁移提供氧气和营养,从而支持新组织的形成。

HGFR 信号通路

配体结合激活

HGFR 唯一已知的配体是肝细胞生长因子(HGF)。当 HGF 与 HGFR 结合时,通过一种尚未完全阐明的机制诱导受体二聚化,进而导致 HGFR 胞内区特定酪氨酸残基的自磷酸化。其中,酪氨酸残基 Tyr1234 和 Tyr1235 的磷酸化尤为关键,它们随后成为多种信号转导分子的结合位点。

下游信号级联

Ras/MAPK 通路:HGFR 磷酸化后激活 Ras 通路,该通路介导 HGF 诱导的细胞散射和增殖信号,最终导致分支形态发生。值得注意的是,与大多数促分裂原不同,HGF 可诱导 Ras 的持续激活,进而延长丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活性,对细胞生长、增殖和分化起着关键作用。

PI3K/AKT 通路:磷脂酰肌醇 3 - 激酶(PI3K)的激活有两种方式,既可位于 Ras 通路下游,也可通过 HGFR 上的多功能 docking 位点直接招募。PI3K 通路的激活与细胞运动相关,主要通过重塑细胞与细胞外基质的黏附,以及局部招募参与细胞骨架重组的转导分子(如 Rac1 和 p21 活化激酶(PAK))来实现。此外,PI3K 通路的激活通过激活 AKT 通路触发存活信号,帮助细胞抵抗凋亡。

JAK/STAT 通路:HGFR 的激活还可导致 Janus 激酶(JAK)/ 信号转导与转录激活因子(STAT)通路的激活。特别是 Met 可通过其 SH2 结构域直接激活 STAT3 转录因子。STAT 通路的激活与 MAPK 的持续激活共同参与 HGF 诱导的分支形态发生。

Wnt/β- 连环蛋白通路:Met 激活后,Wnt 信号通路的关键组分 β- 连环蛋白会转移到细胞核内,参与多种基因的转录调控,影响细胞增殖、分化和黏附。

Notch 通路:Notch 通路可通过 delta 配体的转录被激活,而 HGFR 信号可能对该转录过程产生影响。Notch 通路在细胞命运决定、增殖和分化中发挥重要作用。

疾病中的 HGFR

癌症

肿瘤生长与进展:HGFR 信号的失调是多种癌症的常见特征,包括肺癌、乳腺癌、胃癌和肝细胞癌等。HGFR 的异常激活(常由基因扩增、突变或过表达引起)可促进肿瘤生长。例如,在非小细胞肺癌(NSCLC)中,MET 外显子 14 跳跃突变和 MET 扩增是重要的致癌驱动因素;在乳腺癌中,HGFR 的过表达与肿瘤侵袭性增加和预后不良相关。

转移:HGFR 的激活促进癌细胞的侵袭和转移。通过增强细胞运动能力、降解细胞外基质和促进血管生成,HGFR 阳性的癌细胞可脱离原发肿瘤,侵袭周围组织,并进入血液或淋巴系统扩散至远处器官。在结直肠癌中,MET 扩增与抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗耐药相关,凸显了其在肿瘤进展和治疗耐药中的作用。

癌症干细胞:癌症干细胞被认为劫持了正常干细胞表达 HGFR 的能力,使其能够存活、增殖并产生新的癌细胞,导致癌症的持续存在和复发。靶向癌症干细胞中的 HGFR 可能为根除癌症的根源提供新策略。

纤维化

在肝纤维化、肺纤维化和肾纤维化等纤维化疾病中,HGFR 信号失调。HGFR 的过度激活可促进组织重塑、成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积。例如,在肝纤维化中,肝星状细胞中 HGFR 的激活可导致其转化为肌成纤维细胞,而肌成纤维细胞是产生过量细胞外基质蛋白的主要细胞,最终导致肝脏瘢痕形成和肝功能受损。

炎症性疾病

HGFR 信号在调节炎症反应和免疫细胞功能中也发挥作用。在自身免疫性疾病中,HGFR 信号的异常可能影响疾病的发病机制。例如,在类风湿性关节炎中,滑膜成纤维细胞中 HGFR 的激活可能导致慢性炎症和关节破坏。

靶向 HGFR 的治疗策略

小分子抑制剂

HGFR 的小分子抑制剂靶向受体的酪氨酸激酶结构域,阻断其催化活性。例如,克唑替尼最初被批准用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排的非小细胞肺癌,但对 MET 改变的非小细胞肺癌也有活性。其他处于研发阶段的小分子抑制剂旨在特异性靶向各种癌症中突变或过表达的 HGFR,以抑制肿瘤生长和转移。

单克隆抗体

单克隆抗体可设计为结合 HGFR 或 HGF 的不同区域,阻断配体 - 受体相互作用或促进受体降解。例如,PFL-002/VERT-002 是一种作为 c-MET 降解剂的单克隆抗体,目前正在临床试验中评估其对具有 MET 变异的非小细胞肺癌患者的治疗效果。这些抗体有可能破坏 HGFR 激活的致癌信号通路,为癌症患者提供靶向治疗。
其他治疗方法
       除了小分子抑制剂和单克隆抗体,诸如 RNA 干扰(RNAi)(用于敲低 HGFR 表达)和基因治疗(用于纠正 HGFR 基因突变)等其他策略也在探索中。这些新型治疗方式有望更有效地治疗与 HGFR 失调相关的疾病。

结论

肝细胞生长因子受体(HGFR)是一种多功能受体酪氨酸激酶,在胚胎发育、细胞运动、血管生成和组织修复等正常生理过程中发挥关键作用。然而,HGFR 信号的失调与多种疾病(尤其是癌症、纤维化和炎症性疾病)的发生发展密切相关。对 HGFR 的结构、功能和信号通路的理解为开发靶向治疗策略提供了宝贵的见解。尽管在 HGFR 靶向治疗的开发方面取得了显著进展,但挑战依然存在,如克服耐药性以及提高这些治疗的选择性和疗效。未来该领域的研究可能集中在进一步阐明 HGFR 复杂的生物学特性、识别 HGFR 信号网络中的新治疗靶点,以及为 HGFR 相关疾病患者开发更有效、个性化的治疗策略。

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