IL-12家族细胞因子：在风湿性疾病与肿瘤免疫治疗中的双重作用

IL-12家族细胞因子：在风湿性疾病与肿瘤免疫治疗中的双重作用

引言

IL-12家族是一类结构相似但功能多样的细胞因子，在免疫调节中发挥关键作用。该家族包括IL-12、IL-23、IL-27、IL-35和IL-39，它们通过不同的受体信号通路调控Th1、Th17等辅助性T细胞的分化，从而影响自身免疫性疾病、肿瘤免疫及感染性疾病的进程。其中，IL-12和IL-23因在临床治疗中的广泛应用而备受关注。本文将从分子结构、生物学功能及临床应用等方面，系统阐述IL-12家族在风湿性疾病和肿瘤免疫治疗中的研究进展。

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1. IL-12家族的结构与功能特征

1.1 分子结构与受体组成

IL-12家族成员均为异源二聚体，由不同的α链和β链组合而成：

IL-12：由p35（IL-12A）和p40（IL-12B）组成，通过结合IL-12Rβ1和IL-12Rβ2受体激活下游信号。

IL-23：由p19（IL-23A）和p40（IL-12B）组成，依赖IL-12Rβ1和IL-23R受体复合物发挥作用。

IL-27：由p28（IL-27）和EBI3（Epstein-Barr virus-induced gene 3）组成，结合WSX-1（IL-27Rα）和gp130受体。

IL-35：由p35（IL-12A）和EBI3组成，主要作用于调节性T细胞（Treg），发挥免疫抑制作用。

IL-39（研究较少）：由p19和EBI3组成，可能在炎症反应中发挥作用。

IL-12和IL-23共享p40亚基，但它们的生物学效应截然不同：

IL-12 主要促进Th1细胞分化，增强IFN-γ分泌，增强抗肿瘤和抗感染免疫。

IL-23 则驱动Th17细胞分化，促进IL-17A、IL-17F和IL-22的产生，与自身免疫性疾病（如银屑病、类风湿关节炎）密切相关。

1.2 信号通路与免疫调控

IL-12/STAT4通路：IL-12通过激活JAK2/TYK2-STAT4信号轴，促进Th1细胞极化，增强细胞毒性T细胞（CTL）和NK细胞的抗肿瘤活性。

IL-23/STAT3通路：IL-23通过JAK2-STAT3信号促进Th17细胞扩增，参与炎症性肠病（IBD）、银屑病等自身免疫性疾病的发病机制。

 

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2. IL-12家族在风湿性疾病中的治疗应用

由于IL-23在Th17介导的自身免疫反应中的关键作用，靶向IL-12/IL-23 p40或IL-23 p19的单抗药物已成为风湿性疾病的重要治疗策略。

2.1 靶向p40亚基的单抗药物

乌司奴单抗（Ustekinumab）

作用机制：靶向IL-12和IL-23共有的p40亚基，阻断其与IL-12Rβ1结合，抑制Th1和Th17免疫反应。

适应症：

银屑病（2009年FDA批准）

银屑病关节炎（PsA）

克罗恩病（CD）

临床优势：长期疗效稳定，安全性良好。

2.2 靶向IL-23 p19亚基的单抗药物

由于IL-23特异性由p19亚基决定，选择性抑制p19可更精准调控Th17反应，减少不良反应。目前已获批的p19抑制剂包括：

古塞奇尤单抗（Guselkumab）

全球首个IL-23 p19抑制剂（2017年FDA批准）。

在银屑病治疗中优于TNF-α抑制剂（如阿达木单抗）和IL-17A抑制剂（如苏金单抗）。

替拉珠单抗（Tildrakizumab）

欧盟2018年批准，用于中重度银屑病。

给药方案便捷（每3个月一次皮下注射）。

瑞莎珠单抗（Risankizumab）

2019年获批，对银屑病、克罗恩病疗效显著。

米利珠单抗（Mirikizumab）

目前处于III期临床，用于溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。

2.3 未来研究方向

双靶点抑制剂：同时靶向IL-12和IL-23可能增强疗效，但需平衡安全性。

个体化治疗：基于患者Th1/Th17免疫特征优化用药策略。

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3. IL-12在肿瘤免疫治疗中的应用

IL-12因其强大的Th1免疫激活能力，成为肿瘤免疫治疗的研究热点。目前探索的策略包括：

3.1 基因治疗与局部递送

Ad-RTS-hIL-12（NCT02026271）：

可控表达的IL-12腺病毒载体，用于胶质母细胞瘤治疗。

联合veledimex（小分子调控剂）增强肿瘤微环境中的IL-12表达。

电穿孔递送IL-12质粒（Tavo + PD-1抑制剂）：

瘤内注射IL-12 DNA（tavokinogene telseplasmid）联合帕博利珠单抗（Keytruda），用于黑色素瘤（NCT03132675）。

3.2 联合免疫检查点抑制剂（ICI）

MEDI1191（IL-12 mRNA疫苗 + Durvalumab）（NCT03946800）：

初步结果显示，IL-12 mRNA可增强PD-L1抑制剂的抗肿瘤活性，且安全性良好。

IL-12融合蛋白（如IL12-L19L19）（NCT04471987）：

通过靶向肿瘤血管的L19抗体递送IL-12，减少全身毒性。

3.3 挑战与优化方向

毒性管理：全身性IL-12易引起严重炎症反应，需优化递送方式（如瘤内注射、靶向递送）。

联合治疗策略：与CAR-T、溶瘤病毒等联用，增强肿瘤微环境免疫浸润。

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4. 总结与展望

IL-12家族在免疫调控中具有双重作用：

IL-23/Th17轴是自身免疫性疾病的关键靶点，p19抑制剂已成为银屑病、IBD的一线疗法。

IL-12/Th1轴在抗肿瘤免疫中潜力巨大，但需解决递送和毒性问题。

未来研究方向包括：

开发更精准的IL-12递送系统（如纳米载体、条件性表达载体）。

探索IL-12家族新成员（如IL-35、IL-39）的免疫调节机制。

优化联合治疗策略，提高风湿病和肿瘤的临床疗效。