MFGE8 在自身免疫性疾病中的作用及相关机制研究

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MFGE8（乳脂球表皮生长因子 8），又被称为 FDC-M1 或乳酸粘附素，是一种在免疫调节中发挥重要作用的分泌型糖蛋白。它广泛表达于多种免疫相关细胞，尤其在滤泡树突状细胞（FDCs）中具有较高的表达水平，为其参与免疫耐受维持和免疫应答调控提供了重要细胞基础。

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一、自身免疫性疾病中 B 细胞异常活化的机制基础

许多自身免疫性疾病的特征是产生自身反应性 B 细胞的自身抗体。这种细胞在发育中的 B 细胞库中很常见，但通常在骨髓或脾脏中被选择或消除。然而，大量的 B 细胞可能会逃脱这种机制，进入成熟的细胞系统，表现为无能细胞。如果抗原携带多克隆激活物（如脂多糖）或有重复的表位刺激 B 细胞受体（BCR；例如细菌的糖萼碳水化合物），则在次级淋巴组织中遇到同源抗原的 B 细胞可能被 T 细胞非依赖激活。

T 依赖的反应主要通过两条途径进行：滤泡外反应通常产生短寿命的低亲和力浆细胞；而生发中心（GC）反应是 B 细胞经过反复克隆扩增、体细胞高突变（SHM）和选择，开发针对特异性抗原的高亲和力抗体的关键过程，也是自身免疫发生的更重要机制。研究显示，生发中心反应高度依赖滤泡树突状细胞（FDCs）的协调，FDCs 通过呈递抗原、传递细胞因子及提供结构支持参与 B 细胞活化与分化。

二、MFGE8 的分子特性及其在免疫调节中的基础作用

MFGE8 分子具有独特结构特征，含有两个表皮生长因子（EGF）样结构域和一个精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸（RGD）序列。这种结构使其能通过 RGD 序列与细胞表面整合素受体（如 αvβ3 整合素）特异性结合，介导细胞间相互作用和信号传递。在免疫调节中，MFGE8 作为关键分子桥梁，在清除凋亡细胞、维持免疫耐受及调控 B 细胞活化等方面发挥不可替代的作用。

三、MFGE8 在免疫耐受维持中的核心功能

（一）介导凋亡 B 细胞的清除

在免疫系统稳态维持中，凋亡细胞的及时清除是防止自身免疫反应发生的重要机制。FDCs 通过产生 MFGE8，在清除凋亡 B 细胞过程中发挥关键作用。MFGE8 作为分子胶，能特异性识别凋亡 B 细胞表面暴露的磷脂酰丝氨酸，同时通过 RGD 序列与吞噬细胞（如巨噬细胞）表面的 αvβ3 整合素结合，将凋亡细胞靶向传递给吞噬细胞进行吞噬清除。

这种 MFGE8 介导的凋亡 B 细胞清除机制，可有效避免凋亡细胞内自身抗原释放到细胞外环境，减少自身抗原对免疫系统的异常刺激，防止自身反应性 B 细胞活化和自身抗体产生。若 MFGE8 表达或功能异常，会导致凋亡 B 细胞清除障碍，大量自身抗原暴露，进而诱发自身免疫性疾病。

（二）参与生发中心的免疫调节

生发中心是 B 细胞进行克隆扩增、体细胞高突变和亲和力成熟的关键场所，其功能维持对免疫耐受和抗体产生的精准调控至关重要。FDCs 作为生发中心核心支持细胞，不仅为 B 细胞提供抗原呈递和细胞因子信号，还通过表达 MFGE8 参与免疫调节。

在生发中心反应中，B 细胞经历剧烈增殖分化，伴随大量细胞凋亡。MFGE8 通过高效清除这些凋亡 B 细胞，维持生发中心内细胞稳态和微环境平衡。此外，MFGE8 可能通过调节 FDCs 与 B 细胞的相互作用，影响 B 细胞选择和分化过程，确保仅针对外来抗原的高亲和力 B 细胞被保留扩增，而自身反应性 B 细胞被有效抑制或清除，维持免疫系统自身耐受性。

四、MFGE8 与自身免疫性疾病的关联机制

（一）MFGE8 功能缺陷与自身抗体产生

大量研究表明，MFGE8 功能异常与自身免疫性疾病发生发展密切相关。在多种自身免疫性疾病模型中，均观察到 MFGE8 表达水平降低或功能受损现象。由于 MFGE8 功能缺陷导致凋亡 B 细胞清除障碍，大量自身抗原释放并被抗原呈递细胞捕获，进而激活自身反应性 T 细胞和 B 细胞，引发自身免疫应答。

在生发中心反应中，MFGE8 功能异常会破坏 B 细胞正常选择机制，使自身反应性 B 细胞得以存活并经体细胞高突变产生高亲和力自身抗体。这些自身抗体与自身组织成分结合，引发一系列免疫炎症反应，导致组织器官损伤，表现出自身免疫性疾病临床症状。

（二）MFGE8 在免疫细胞相互作用中的调控作用

MFGE8 不仅参与凋亡细胞清除，还在免疫细胞相互作用中发挥调控作用，影响自身免疫性疾病进程。在滤泡微环境中，FDCs 通过表达 MFGE8 与 T 细胞、B 细胞等免疫细胞相互作用，调节免疫细胞活化和功能。

研究发现，MFGE8 可能通过影响滤泡辅助性 T 细胞（TFH）的分化和功能，间接调控 B 细胞活化和抗体产生。TFH 细胞异常扩增或功能亢进会支持自身反应性 B 细胞持续活化，而 MFGE8 可能通过维持生发中心内 TFH 细胞稳态，抑制过度 T 细胞辅助信号，防止自身免疫性疾病发生。此外，MFGE8 还可能通过调节 FDCs 表面免疫抑制分子（如 PD-L1、PD-L2）表达，参与免疫耐受维持，进一步抑制自身免疫反应。

五、MFGE8 的研究意义与展望

MFGE8 作为重要免疫调节分子，在维持免疫耐受、清除凋亡细胞及调控生发中心功能等方面发挥关键作用。深入研究其生物学功能及在自身免疫性疾病中的作用机制，对揭示疾病发病本质具有重要理论意义。

从临床应用看，MFGE8 有望成为自身免疫性疾病诊断和治疗的潜在靶点。通过检测机体 MFGE8 表达水平或功能状态，可为疾病早期诊断和病情评估提供重要生物学标志物。同时，开发针对 MFGE8 的靶向治疗策略，如提高其表达或增强功能，可能为治疗提供新思路，通过恢复免疫耐受机制，抑制自身抗体产生，改善疾病症状，提高患者生活质量。未来，随着研究深入，MFGE8 在自身免疫性疾病领域的应用价值将进一步拓展。

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