IL-18：揭秘"炎症风暴"的关键指挥官及其关联的疾病网络

IL-18（白细胞介素-18）是一种强大的促炎细胞因子，在人体免疫防御中扮演着"先锋"角色。但当其调控失常时，便会从保护者变为破坏者，与多种疾病密切相关。本文将深入探讨IL-18是什么，它是如何工作的，并详细梳理其与自身免疫病、感染、代谢性疾病乃至癌症的复杂关联，同时展望其作为治疗靶点的未来前景。

 

一、IL-18是什么？揭开其神秘面纱

IL-18，全称为白细胞介素-18，是一种主要由免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞）产生的细胞因子。在发现初期，它曾被称为"γ-干扰素诱导因子"，这直接揭示了其一个核心功能------强力诱导免疫细胞产生γ-干扰素。

它的工作机制可以形象地理解为"火警报警器"：

产生与储存： 细胞在正常情况下会合成无活性的IL-18前体，储存在细胞内，就像预先安装好的、未触发的报警器。

激活： 当细胞感知到危险信号（如病原体入侵、细胞损伤），一种名为"炎症小体"的蛋白质复合物会被激活。炎症小体就像按下报警器按钮的手，它能将无活性的IL-18前体"切割"成具有生物活性的成熟IL-18。

发出警报： 成熟的IL-18被释放到细胞外，与靶细胞（如T细胞、NK细胞）表面的受体结合。

动员响应： 结合后，它启动细胞内的信号传导，主要促使这些细胞产生大量的γ-干扰素等炎性因子，从而召集和激活更多的免疫细胞，对"火灾现场"（感染或损伤部位）发起猛烈攻击。

因此，IL-18是连接先天免疫和适应性免疫的关键桥梁，是启动有效免疫防御不可或缺的一环。

 

二、IL-18与哪些疾病有关联？

正所谓"过犹不及"，当IL-18的生产或调控出现问题时，这场本应受控的"消防行动"就会演变成无法扑灭的"炎症风暴"，攻击自身组织，导致多种疾病。

1. 自身免疫性疾病

这是与IL-18关联最紧密、研究最深入的领域。

系统性红斑狼疮： 患者血清中的IL-18水平显著升高，且与疾病活动度呈正相关。IL-18会促进自身反应性T细胞的活化和产生致病性自身抗体，加剧肾脏损害（狼疮肾炎）等多种症状。

类风湿关节炎： 在患者的关节滑膜和滑液中可检测到高水平的IL-18。它能促进滑膜细胞增生、破骨细胞活化，导致关节软骨和骨骼的侵蚀破坏。

炎症性肠病： 包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。IL-18在肠道黏膜炎症中起核心作用，驱动促炎因子产生，破坏肠道上皮屏障的完整性，导致慢性腹泻、腹痛和肠道损伤。

银屑病： IL-18在银屑病患者的皮损中高表达，它能促进角质形成细胞过度增殖和皮肤炎症反应，形成典型的红斑和鳞屑。

2. 感染性疾病

在对抗病原体时，IL-18是"功臣"；但在严重感染时，它也可能是"帮凶"。

脓毒症： 这是最典型的例子。在脓毒症中，机体对感染产生失控的免疫反应，即"细胞因子风暴"。IL-18作为核心成员之一，其水平急剧飙升，导致全身性炎症、多器官衰竭，与死亡率密切相关。

COVID-19： 研究发现，重症COVID-19患者体内的IL-18水平显著增高，它与疾病的严重程度和不良预后有关，是推动急性呼吸窘迫综合征的重要因素。

3. 代谢性疾病

慢性低度炎症是许多代谢性疾病的共同特征，IL-18在其中扮演了重要角色。

2型糖尿病与肥胖： 脂肪组织不仅是能量储存库，也是一个活跃的内分泌器官。在肥胖状态下，脂肪组织会持续产生低水平的IL-18等炎性因子，导致胰岛素抵抗，这是2型糖尿病的主要发病机制。

动脉粥样硬化： IL-18在动脉粥样硬化斑块中表达，它能促进血管内皮细胞炎症、泡沫细胞形成和不稳定斑块的进展，增加心肌梗死和脑卒中的风险。

4. 癌症

IL-18在癌症中的作用非常复杂，具有"双刃剑"效应。

抗肿瘤作用： 在早期，IL-18能有效激活NK细胞和细胞毒性T细胞，这些细胞是杀伤肿瘤的"主力军"。因此，它曾被视为有潜力的抗癌药物。

促肿瘤作用： 在肿瘤微环境中，持续的炎症反应反而可能促进肿瘤生长、血管生成和转移。某些肿瘤细胞会利用IL-18来逃避免疫监视，或诱导产生免疫抑制性细胞，帮助自己"潜伏"。

5. 其他疾病

移植物抗宿主病： 在造血干细胞移植后，供体免疫细胞攻击宿主组织，IL-18参与了这一病理过程。

阿尔茨海默病： 神经炎症是该病的重要机制，小胶质细胞（大脑中的巨噬细胞）产生的IL-18可能加剧β-淀粉样蛋白沉积和神经元损伤。

 

三、临床前景：IL-18作为诊断标志物与治疗靶点

鉴于IL-18在众多疾病中的核心地位，它已成为医学研究的热门靶点。

作为生物标志物： 检测血液中的IL-18水平有助于评估疾病活动度（如狼疮）、预测预后（如脓毒症）和区分疾病亚型。

作为治疗靶点： 目前已有多种针对IL-18通路的疗法正在研发中，包括：

IL-18结合蛋白： 这是人体内天然存在的IL-18抑制剂，重组IL-18BP作为药物已在临床试验中用于治疗某些自身免疫病。

IL-18受体拮抗剂： 通过阻断IL-18与受体的结合来抑制其信号传导。

抗IL-18中和抗体： 直接"捕获"并中和血液中过量的IL-18。

 

结论

IL-18是一把威力巨大的"双刃剑"。作为免疫系统的关键信使，它是我们抵御感染的基石；但一旦失控，它便成为驱动慢性炎症和自身免疫的"罪恶推手"。随着对IL-18作用机制更深入的理解，我们有理由相信，针对这一通路的精准诊断和靶向治疗，将为众多难治性炎症性疾病和癌症患者带来新的希望。