VEGF165：血管生成的"核心指挥官"，在疾病治疗与进展中的双刃剑角色

VEGF165是血管内皮生长因子-A的主要亚型，被誉为血管生成的"主开关"。它通过精确调控新血管的形成，在发育、修复及众多疾病进程中扮演核心角色。本文将全面解析VEGF165是什么，其独特的功能与机制，并详细探讨其在癌症、眼部疾病、心血管及神经系统疾病中的核心作用，同时回顾以其为靶点的革命性疗法。

 

一、VEGF165是什么？认识这位血管的"总工程师"

 

VEGF165是血管内皮生长因子家族中最重要、含量最丰富、生物活性最全面的亚型。要理解它在生理和病理中的核心地位，首先要了解其基本特性。

 

VEGF165的结构与功能特性

 

"全能"的亚型：VEGF-A基因通过差异剪接可产生多种亚型（如VEGF121, VEGF165, VEGF189等）。VEGF165之所以关键，在于它保留了所有重要的功能域：

 

血管内皮生长因子受体结合域：使其能与VEGFR1和VEGFR2结合。

 

肝素结合域：此结构让VEGF165既能自由扩散，又能与细胞外基质和细胞表面的硫酸肝素蛋白聚糖结合，形成一个局部的信号浓度梯度，精准引导血管内皮细胞的迁移方向。

 

核心生物学功能

 

强效促血管生成：它是已知最强的血管内皮细胞有丝分裂原，直接刺激新血管的形成。

 

增强血管通透性：它能使微血管的通透性急剧增加，在炎症和肿瘤发展中起关键作用，这一发现曾为其赢得"血管通透因子"的名称。

 

促进细胞存活与迁移：通过激活抗凋亡通路，支持内皮细胞存活，并引导其向缺氧或损伤区域迁移。

 

工作机理简述

 

VEGF165主要与其受体VEGFR2结合，引发受体二聚化和自磷酸化，进而激活下游的MAPK、PI3K/Akt等信号通路，如同一把启动血管构建工程的"总钥匙"，向细胞发出增殖、迁移和存活的指令。

 

二、VEGF165与哪些疾病有关联？

 

VEGF165的表达调控如同一个精密的阀门。正常生理状态下适量表达维持稳态；而一旦过度表达，便会引发"洪水泛滥"，导致多种严重疾病。

 

1. 癌症

 

这是VEGF165最"恶名昭著"的领域，是肿瘤赖以生存和转移的命脉。

 

机制：快速生长的肿瘤内部会形成一个缺氧的微环境。缺氧会诱导肿瘤细胞大量分泌VEGF165。

 

后果：

 

肿瘤血管生成：VEGF165刺激生成大量扭曲、畸形、功能不全的新生血管，为肿瘤提供氧气和养分，支持其恶性生长。

 

促进转移：这些异常的血管易于癌细胞渗入，同时VEGF165增加血管通透性，为癌细胞远处转移开辟了通道。

 

临床意义：在绝大多数实体瘤（如肺癌、结直肠癌、乳腺癌）中，VEGF165的高表达都与预后不良密切相关。这使其成为抗癌治疗的首要靶点之一。

 

2. 眼科疾病

 

在眼部，不受控制的血管生长是导致视力丧失的直接原因。

 

湿性年龄相关性黄斑变性：

 

机制：在视网膜下，异常的新生血管在VEGF165的驱动下生长，这些血管脆弱易漏，导致出血、渗出和视网膜脱离，造成中心视力快速且严重的损害。

 

糖尿病性黄斑水肿：

 

机制：高血糖和缺氧状态导致眼内VEGF165水平升高，增加视网膜血管通透性，引发液体渗漏和黄斑水肿，是糖尿病患者视力模糊和下降的主因。

 

其他：视网膜静脉阻塞等血管性疾病也同样由VEGF165主导。

 

3. 心血管与缺血性疾病

 

在此类疾病中，VEGF165又展现出其"天使"的一面，是再生医学的希望所在。

 

机制：在心肌梗死、下肢缺血等疾病中，组织的血供被阻断，导致严重缺氧。

 

治疗潜力：通过基因治疗或蛋白给药等方式，在缺血局部引入VEGF165，旨在促进侧支循环的建立，即"治疗性血管生成"，为缺血组织提供新的血液供应，挽救濒死组织。

 

4. 其他疾病

 

类风湿关节炎：在发炎的关节滑膜中，VEGF165促进血管翳的形成，为炎症细胞输送"补给"，并加剧关节肿胀。

 

神经系统疾病：如肌萎缩侧索硬化症中，VEGF165的神经保护功能受损可能与疾病进展有关。

 

三、临床前景：靶向VEGF165的成功与未来

 

对VEGF165通路的抑制，是现代医学最成功的靶向治疗范例之一。

 

抗癌药物：

 

贝伐珠单抗：一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体，能像"海绵"一样结合并中和所有VEGF-A亚型（包括VEGF165），是多种癌症标准化疗方案的一部分。

 

VEGFR酪氨酸激酶抑制剂：如舒尼替尼、帕唑帕尼，通过抑制VEGF信号的细胞内传导部分来阻断通路。

 

眼科药物：

 

雷珠单抗、阿柏西普、贝伐珠单抗：通过玻璃体内注射，直接作用于眼底，抑制新生血管和减少血管渗漏，已成为治疗wAMD和DME的一线疗法，成功挽救了数百万人的视力。

 

挑战与未来方向：

 

耐药性：长期抗VEGF治疗可能出现耐药。

 

副作用：可能引发高血压、蛋白尿等。

 

下一代疗法：研究更长效的药物、针对特定亚型（如VEGF165b，一种抑制性亚型）的疗法，以及将抗VEGF与其他疗法（如免疫治疗）联合，是未来的主要方向。

 

结论

 

VEGF165蛋白，作为血管生成世界的"核心指挥官"，完美诠释了生物学中"过犹不及"的法则。它既是生命发育与组织修复的基石，也是癌症、失明等重大疾病的强大驱动力。人类通过发明靶向VEGF165的精准药物，在对抗这些疾病的战争中取得了里程碑式的胜利。未来，随着对VEGF信号网络更深入的理解和更精准的调控，我们有望在抑制其致病作用的同时，更好地利用其再生潜力，为人类健康开辟更广阔的治疗前景。