IL-18：炎症风暴的"点火器"，连接免疫防御与慢性疾病的核心枢纽

白细胞介素-18（IL-18）是细胞因子IL-1超家族中的关键成员，以其强大的促炎和诱导干扰素-γ产生的能力而闻名。作为免疫反应的"先锋信号"，它既是抵御感染的利器，也是驱动众多慢性炎症和自身免疫疾病的"元凶"。本文将深入解析IL-18的独特激活机制与生物学功能，全面探讨其在自身炎症性疾病、自身免疫病、代谢综合征、神经退行性疾病及重症感染中的核心作用，并展望其作为诊断标志物和治疗靶点的临床前景。

 

一、IL-18：一把需要"两把钥匙"才能启动的免疫利剑

IL-18主要由巨噬细胞、树突状细胞等先天免疫细胞产生。与大多数可直接分泌的细胞因子不同，IL-18的合成与释放受到极其精密的双层控制，这使其成为启动剧烈炎症反应的"安全开关"。

1. 独特的"两步激活"模型

其激活过程可形象地比喻为一枚需要两次解锁才能发射的导弹：

• 第一步：合成前体（制造导弹）：当细胞通过模式识别受体（如TLR）感知到病原体或损伤信号时，启动NF-κB等通路，合成无生物活性的 IL-18前体，并将其储存在细胞质中待命。
• 第二步：剪切激活（点燃引信）：当细胞遭遇第二类危险信号（如ATP、尿酸结晶、细胞损伤产物）时，会组装一个名为炎症小体的蛋白复合物。炎症小体（尤其是NLRP3炎症小体）激活蛋白酶 caspase-1，由caspase-1将IL-18前体切割，生成具有完全活性的成熟IL-18并释放到细胞外。

2. 强大的生物学效应

一旦释放，成熟的IL-18通过与靶细胞上的IL-18受体结合，发挥广泛作用：

• 诱导IFN-γ产生：与IL-12协同，强力激活T细胞和NK细胞产生γ-干扰素，是抗病毒和抗细胞内细菌免疫的核心。
• 驱动炎症级联：促进TNF-α、IL-1β等其他炎性因子释放，并激活血管内皮细胞，导致发热、血管舒张和白细胞募集（红、肿、热、痛）。

 

二、IL-18失调与重大疾病的深度关联

IL-18信号的精确平衡至关重要。其过度或不受控制的激活，是多种疾病共同的病理基础。

1. 自身炎症性疾病

这是由先天免疫系统直接过度激活引起的一类疾病，IL-18在其中扮演了"罪魁祸首"的角色。

家族性地中海热：一种遗传病，与编码pyrin蛋白的基因突变有关，导致炎症小体异常活化，引起IL-18等细胞因子周期性爆发，表现为反复发热和浆膜炎。

痛风：最典型的例子。体内过饱和的尿酸形成尿酸盐结晶，这些结晶被免疫细胞吞噬后，强烈激活NLRP3炎症小体，导致IL-18和IL-1β的爆发性释放，引发关节剧烈的红肿热痛。

Cryopyrin蛋白相关周期性综合征：由NLRP3基因突变直接引起，炎症小体"失控"，持续产生IL-18，导致全身性炎症。

2. 自身免疫性疾病

系统性红斑狼疮：患者血清IL-18水平显著升高，且与疾病活动度正相关。IL-18能促进自身反应性T细胞和致病性抗体的产生，加剧肾脏等器官损伤。

类风湿关节炎：在关节滑液中，IL-18驱动滑膜细胞炎症、破骨细胞活化，导致关节破坏。

炎症性肠病：在克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的肠道黏膜中，IL-18水平升高，破坏上皮屏障，驱动慢性肠道炎症。

3. 代谢性疾病与心血管疾病

慢性低度炎症是这类疾病的共同土壤，IL-18是关键的"煽风者"。

2型糖尿病与肥胖：脂肪组织不仅是能量储存库，也是一个活跃的炎症器官。肥胖状态下，脂肪组织持续分泌IL-18等因子，诱导胰岛素抵抗，并可能直接损害胰岛β细胞功能。

动脉粥样硬化：在动脉斑块内，胆固醇结晶可激活巨噬细胞的NLRP3炎症小体，产生IL-18。IL-18促进斑块内的炎症反应、不稳定性和血栓形成，是心肌梗死和脑卒中的重要推手。

4. 神经退行性疾病

大脑中的炎症反应（神经炎症）是疾病进展的关键。

阿尔茨海默病：大脑中的β-淀粉样蛋白斑块可以激活小胶质细胞中的炎症小体，释放IL-18。持续的神经炎症会加剧神经元损伤和认知功能下降。

帕金森病：类似机制也可能参与其中，IL-18可能放大神经毒性炎症反应。

5. 重症感染与细胞因子风暴

脓毒症与COVID-19重症：在严重的全身性感染中，IL-18是"细胞因子风暴"的核心成员之一。其过度释放导致全身性炎症、毛细血管渗漏、多器官衰竭，与高死亡率密切相关。

 

三、临床前景：从诊断标志物到靶向治疗

鉴于IL-18在疾病中的核心地位，它已成为重要的诊疗靶点。

1. 作为生物标志物

• 疾病活动度评估：检测血清IL-18水平可用于评估SLE、RA、HLH等疾病的活动程度和预后。
• 鉴别诊断：在自身炎症性疾病中，IL-18水平异常升高可作为辅助诊断指标。

2. 作为治疗靶点

目前已有多种策略旨在中和IL-18的过度活性：

• 重组IL-18结合蛋白：这是人体内天然的IL-18抑制剂，作为"诱饵"受体结合并中和游离的IL-18。重组人IL-18BP正在临床试验中用于治疗自身炎症性疾病。
• 抗IL-18中和性单克隆抗体：直接靶向并中和IL-18分子。此类药物（如GSK1070806、Tadekinig alfa）已在成人Still病、HLH等疾病的临床试验中显示出潜力。
• 上游抑制剂：针对激活IL-18的炎症小体（如NLRP3）开发小分子抑制剂，从更源头阻断IL-18的产生，是当前药物研发的热点领域。

 

四、挑战与未来展望

• 精准调控的挑战：如何在不影响其抗感染生理功能的前提下，精准抑制其在特定疾病中的病理作用，是药物设计的关键。
• 联合治疗：IL-18信号常与其他炎症通路交织，未来可能需要开发与抗TNF、抗IL-1或抗IL-6等药物的联合疗法。
• 扩大适应症：在神经退行性疾病、代谢性疾病等领域，抗IL-18疗法的潜力仍有待深入探索。

 

结语

IL-18蛋白，以其精巧的"两步激活"机制和强大的促炎能力，稳坐炎症反应网络的关键节点。它如同一把锋利的双刃剑：在生理状态下，是机体清除入侵者的忠诚卫士；在病理状态下，则成为点燃自身组织、驱动慢性疾病的"暴君"。从痛风关节的剧痛到糖尿病背后的慢性炎症，再到阿尔茨海默病患者大脑中的沉默损伤，IL-18的身影无处不在。成功靶向IL-18的药物研发，不仅验证了其在疾病中的核心地位，更标志着"抗炎治疗"已进入精准靶向新时代。未来，随着对IL-18信号网络更深入的理解和更精准调控手段的出现，我们有望为更多炎症性疾病的患者带来突破性的治疗方案。