白细胞介素18（IL-18）：炎症反应的前哨与双重调控者

白细胞介素18（Interleukin-18, IL-18）是白细胞介素1（IL-1）细胞因子家族的成员，是连接固有免疫与适应性免疫的重要介质，尤其以强效诱导干扰素-γ（IFN-γ）而闻名。与主要作用于淋巴细胞发育或分化的细胞因子不同，IL-18本身不直接诱导细胞分化，而是作为重要的"共刺激信号"和"放大器"，在IL-12或IL-15等因子的协同下，极大地增强Ⅰ型免疫应答。它在抵御病毒感染、抗肿瘤免疫中扮演关键角色，但其失调也直接驱动多种自身炎症性和自身免疫性疾病。

IL-18主要由单核/巨噬细胞、树突状细胞、库普弗细胞等髓系细胞组成型表达。其独特之处在于，它以无活性的前体形式（pro-IL-18）储存在细胞质中，其成熟和释放受到严格调控，使其成为机体应对危险的快速"前哨警报"。

独特的酶切成熟过程：pro-IL-18的激活依赖于炎症小体（inflammasome）介导的蛋白水解切割。当细胞通过模式识别受体（如NLRP3）感知到病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）时，会组装炎症小体复合物，进而激活caspase-1。活化的caspase-1将pro-IL-18切割为具有生物活性的成熟IL-18（~18 kDa），并促使其释放到细胞外。

IL-18通过其特异性受体（IL-18R）发挥作用，该受体的表达模式决定了其靶细胞范围。

高亲和力受体（αβ异二聚体）：IL-18R由配体结合链IL-18Rα（CD218a）和信号转导链IL-18Rβ（CD218b）组成。IL-18首先与广泛表达的IL-18Rα结合，形成低亲和力复合物，随后招募IL-18Rβ形成高亲和力信号复合物。

靶细胞的预激活依赖性：IL-18Rβ在初始T细胞和NK细胞上表达水平很低。这些细胞需要被其他信号（如IL-12、IL-15或抗原）预激活后，才会显著上调IL-18Rβ的表达，从而获得对IL-18的高反应性。这一特性使IL-18的作用精准定位于已被警报唤醒的效应细胞。

IL-18的核心功能是作为"共刺激因子"和"效应放大器"，其本身作用温和，但在协同信号存在时产生爆炸性效应。

强大的协同效应：单独使用IL-18仅能诱导低水平的IFN-γ。但当与IL-12联用时，二者产生强大的协同作用，能诱导T细胞、NK细胞产生极其高水平的IFN-γ，远超二者单独作用之和。这是机体在应对细胞内病原体（如李斯特菌）时，快速建立强有力的Th1型细胞免疫的关键机制。

机制基础：IL-12通过STAT4上调IL-18Rβ的表达，使细胞对IL-18变得敏感；而IL-18信号则通过NF-κB等通路，与IL-12的STAT4信号协同，在转录和转录后水平最大化IFN-γ的产生。

独立于IFN-γ的激活作用：即便在IFN-γ缺陷的情况下，IL-18也能直接增强NK细胞和记忆性CD8⁺ T细胞的颗粒酶B表达和细胞毒性功能，促进其对靶细胞的直接杀伤。

辅助Th1极化：在抗原存在下，IL-18可促进初始CD4⁺ T细胞向Th1方向分化，并增强已分化Th1细胞的效应功能和存活。

在没有IL-12的情况下，IL-18可与IL-23协同，促进γδ T细胞、巨噬细胞等产生IL-17和IL-22，从而参与某些中性粒细胞主导的炎症或屏障防御。

IL-18与受体结合后，主要激活以下炎症相关通路，其信号模式与IL-1家族高度相似。

MyD88依赖的NF-κB与MAPK通路（核心通路）：

接头蛋白MyD88的关键作用：IL-18R的胞内区含有Toll/IL-1受体（TIR）结构域，招募适配蛋白MyD88。MyD88继而招募并激活IL-1受体相关激酶（IRAK）家族，触发下游信号级联。

NF-κB的激活：通过经典途径，活化的IKK复合物磷酸化并降解IκB，释放NF-κB（p65/p50）进入细胞核，启动大量促炎因子（如IL-6、TNF-α）和趋化因子基因的转录。

MAPK通路的激活：同时激活p38、JNK和ERK MAPK通路，参与调控细胞应激、增殖和分化。

与其他通路的交叉对话：

与IL-12诱导的STAT4通路在基因调控元件上协同，共同最大化IFN-γ等基因的转录。这种通路间的"对话"是其协同作用的分子基础。

IL-18的活性受到其天然拮抗剂------IL-18结合蛋白（IL-18BP）的严格调控。IL-18/IL-18BP平衡的破坏是多种疾病的核心。

巨噬细胞活化综合征与成人Still病：这类疾病患者血清中IL-18水平极度升高（可达正常水平的数千倍），而IL-18BP的代偿性升高不足，导致游离IL-18水平异常增高。过量的IL-18驱动NK和T细胞过度活化，产生"细胞因子风暴"，导致持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少等危及生命的症状。抗IL-18单抗（如Tadekinig alfa）在此类疾病的治疗中显示出巨大潜力。

系统性红斑狼疮：患者血清IL-18水平升高，与疾病活动度相关，可能通过促进IFN-γ产生和Th1应答参与发病。

炎症性肠病：在克罗恩病患者肠道黏膜中，IL-18水平升高，可能通过多种机制加剧肠道炎症和损伤。

保护性作用：在抵御病毒（如流感病毒、单纯疱疹病毒）和细胞内细菌（如结核分枝杆菌、李斯特菌）感染中，IL-12/IL-18协同诱导的IFN-γ是关键的保护性机制。

致病性作用：在某些慢性病毒感染（如HIV）或严重细菌感染（如败血症）中，过度的、不受控的IL-18释放可能导致有害的全身性炎症和多器官损伤。

肥胖与2型糖尿病：在肥胖个体的脂肪组织中，NLRP3炎症小体激活导致IL-18产生增加。适量的IL-18对维持代谢稳态有积极作用，但慢性的高水平IL-18可能通过促进低度炎症，导致胰岛素抵抗。

复杂的双重角色：一方面，IL-18能通过激活NK细胞和CTL发挥抗肿瘤作用，曾被作为重组细胞因子进行癌症临床试验（但因疗效有限和毒性受阻）。另一方面，在肿瘤微环境中，IL-18可能被肿瘤细胞或免疫抑制细胞利用，通过诱导PD-1表达或促进调节性T细胞功能，反而产生免疫抑制作用。这种矛盾作用使其在肿瘤治疗中的应用变得复杂。

对IL-18病理作用的深入认识，正在催生新的治疗策略，核心在于恢复其生理平衡。

中和抗体：针对IL-18或IL-18R的单抗，为治疗IL-18驱动的高炎症性疾病（如MAS、AOSD）提供了精准武器。

重组IL-18BP：作为天然的、高亲和力的IL-18抑制剂，重组IL-18BP是另一种有前景的治疗方式，旨在中和过量的游离IL-18。

血清IL-18水平，尤其是与IL-18BP比值计算的"游离IL-18"指数，已成为诊断和监测巨噬细胞活化综合征等疾病的灵敏且特异的生物标志物。

局部递送策略：为避免全身毒性，新的研究聚焦于通过工程化细胞载体（如CAR-T细胞）或溶瘤病毒在肿瘤局部表达IL-18，以期在肿瘤微环境中安全地激活免疫反应。

解除其免疫抑制功能：深入研究IL-18在特定肿瘤微环境中促免疫抑制的机制，并开发联合策略（如与PD-1抑制剂联用）来克服这一矛盾。

由于IL-18的成熟依赖于NLRP3炎症小体，开发中的NLRP3抑制剂有望通过减少IL-1β和IL-18的释放，来治疗多种与炎症小体过度激活相关的疾病。

白细胞介素18是免疫系统一套精密的"警报放大器"系统。它以惰性前体的形式储存，确保只在真正的危险（炎症小体激活）来临时才被释放。它的作用并非独断专行，而是高度依赖协同信号（如IL-12），这种特性使其既能作为抗感染、抗肿瘤的有力武器，又能在失控时引爆致命的"细胞因子风暴"。从作为自身炎症性疾病的核心介质和生物标志物，到其在癌症免疫治疗中复杂角色所引发的再思考，IL-18的研究凸显了免疫调控的微妙平衡。未来，通过精准识别其发挥有益或有害作用的特定情境，并利用中和抗体、天然拮抗剂或局部递送等策略进行干预，我们将能更安全、有效地驾驭这股强大的炎症力量，为治疗多种免疫失衡性疾病开辟新途径。