IL-23（白细胞介素23）：自身炎症的"稳定器"与屏障免疫的"调节器"

IL-23（白细胞介素23）是IL-12细胞因子家族的关键成员，主要功能是驱动并维持以产生IL-17为特征的Ⅲ型免疫应答。与主要诱导IFN-γ的IL-12不同，IL-23不直接启动初始T细胞的分化，而是作用于已被初步极化的Th17细胞、γδ T细胞或3型固有淋巴样细胞，扩增并稳定其效应功能。它在维持黏膜屏障防御、清除胞外菌和真菌方面至关重要，但其失调也是驱动银屑病、银屑病关节炎、炎症性肠病等多种慢性炎症性疾病的核心病理因子。因此，IL-23被视为连接屏障免疫稳态与病理性自身炎症的"稳定器与调节器"。

 

一、概述：来源、结构与独特的受体系统

 

IL-23主要由活化的髓系抗原提呈细胞产生，包括树突状细胞、巨噬细胞和单核细胞。它是一种独特的异源二聚体细胞因子。

 

异源二聚体结构：IL-23由p19亚基（IL-23A）和p40亚基（IL-12B）通过二硫键连接而成。其中，p19是IL-23独有的功能亚基，而p40亚基与IL-12共享。正是这种共享与独特性，决定了IL-23与IL-12功能的重叠与分化。

 

IL-23受体复合物：IL-23通过其特异性受体（IL-23R）发挥作用，该受体的表达模式是其功能特异性的关键：

 

IL-23R复合物：由独特的IL-23R链（配体结合链）和IL-12Rβ1链（信号转导链，与IL-12受体共用）组成。

 

靶细胞的诱导性与局限性表达：IL-23R不表达于初始T细胞。它的表达需要由TGF-β和IL-6（在小鼠中）或IL-1β和IL-6（在人类中）等细胞因子诱导，主要出现在已向Th17方向极化的T细胞、某些γδ T细胞、3型固有淋巴样细胞以及部分髓系细胞上。这种表达限制性使IL-23的作用精准定位于已活化的"Ⅲ型免疫"效应细胞群体。

 

二、核心机制：扩增与稳定Ⅲ型免疫效应

 

IL-23的核心功能不是启动分化程序，而是作为效应阶段的"扩增器"和"维持信号"，其作用主要体现在三个层面：

 

1. 扩增与稳定Th17细胞应答

维持Th17细胞表型与存活：初始T细胞在TGF-β和IL-6等因子诱导下分化为Th17前体细胞，并开始表达IL-23R。随后，IL-23信号通过激活STAT3，上调RORγt（Th17主转录因子）并增强其活性，同时促进产生IL-17A、IL-17F、IL-22和GM-CSF，从而稳定和放大Th17细胞的致病性表型。

 

驱动致病性Th17细胞：研究表明，IL-23是诱导"致病性"Th17细胞（与非致病的"稳态型"Th17细胞相区别）的关键因子，这些细胞高表达促炎因子，是驱动组织炎症和自身免疫病的核心效应细胞。

 

2. 激活固有免疫样效应细胞

活化γδ T细胞和ILC3s：这些组织驻留的固有样淋巴细胞也表达IL-23R。IL-23能直接激活它们，使其迅速产生大量IL-17和IL-22，在感染早期和组织稳态中发挥快速反应作用。

 

3. 诱导特征性炎症介质

促进IL-17家族细胞因子产生：IL-17A/F是招募中性粒细胞、破坏组织屏障和诱导抗菌肽的核心介质。

促进IL-22产生：IL-22作用于上皮细胞，促进增殖、再生和抗菌肽产生，在屏障修复和病理增生中起双重作用。

 

4. 信号通路：JAK-STAT3通路的核心作用

主要激活JAK2/TYK2-STAT3轴：IL-23与其受体结合后，主要激活与IL-12Rβ1链偶联的JAK2和与IL-23R链偶联的TYK2，进而强烈磷酸化STAT3。

STAT3的关键角色：磷酸化的STAT3二聚体入核，直接驱动一系列与Th17细胞功能、存活和扩增相关的基因表达。STAT3的激活是IL-23几乎所有生物学功能所必需的。

辅助性激活MAPK等通路。

 

三、下游应用：从屏障防御到慢性炎症性疾病

 

IL-23信号通路的异常活化是多种慢性炎症性疾病的共同病理基础，而其生理功能对屏障防御至关重要。

 

1. 自身免疫性与炎症性疾病（核心病理领域）

银屑病：IL-23/Th17轴是该病发病机制的中心环节。皮损中IL-23水平升高，驱动角质形成细胞异常增殖和炎症。靶向IL-23p19亚基的单克隆抗体（如古塞奇尤单抗、替拉吉单抗、瑞莎珠单抗）在治疗中重度斑块状银屑病中展现出极高疗效和持久缓解，证明了该通路的核心地位。

银屑病关节炎：IL-23也参与关节滑膜的炎症和骨破坏，抗IL-23p19治疗对PsA同样有效。

炎症性肠病：

克罗恩病：IL-23驱动肠道黏膜的Th17反应和固有免疫细胞活化，导致慢性透壁性炎症。乌司奴单抗（靶向p40，同时阻断IL-12和IL-23）和古塞奇尤单抗等抗IL-23p19药物已成为中重度CD的重要治疗选择。

溃疡性结肠炎：IL-23通路同样被激活，靶向该通路的治疗也已显示出疗效。

强直性脊柱炎：虽然传统上认为与IL-17相关，但上游的IL-23也可能在疾病中发挥作用。

 

2. 抗感染免疫（生理性保护功能）

防御胞外细菌与真菌：在黏膜和皮肤部位，IL-23通过激活Th17、γδ T细胞和ILC3，促进IL-17和IL-22产生，对于清除白色念珠菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等病原体至关重要。

屏障免疫稳态：在肠道等部位，适量的IL-23信号有助于维持对共生菌的免疫耐受和屏障完整性。

 

3. 肿瘤免疫（复杂双刃剑作用）

促肿瘤作用：在肿瘤微环境中，IL-23可能通过促进炎症、血管生成和抑制抗肿瘤免疫，发挥促肿瘤作用。

抗肿瘤潜力：在某些情况下，IL-23也可能增强抗肿瘤免疫，例如通过促进记忆性T细胞反应。其具体角色高度依赖于肿瘤类型和微环境背景。

 

四、未来展望：从靶向阻断到精准免疫重塑

 

IL-23靶向治疗的成功开启了自身免疫病治疗的新时代，未来研究正向更精准、更广泛的方向发展。

 

拓展治疗新适应症：

探索IL-23抑制剂在其他由Th17/IL-17介导的疾病中的应用，如化脓性汗腺炎、白塞病、特定类型的葡萄膜炎等。

 

联合治疗策略优化：

研究抗IL-23药物与其他生物制剂（如抗IL-17药物、抗TNF药物）或小分子药物（如JAK抑制剂）的联合或序贯疗法，以期达到更深度的缓解或用于难治性患者。

探索与黏膜地址素靶向治疗（如抗整合素药物）联合用于IBD，实现多机制协同。

 

精准医疗与生物标志物开发：

鉴定能够预测患者对抗IL-23治疗反应的生物标志物（如特定的基因标签、微生物组特征、细胞因子谱），实现个体化治疗选择。

区分IL-23依赖型与非依赖型疾病亚型，例如，在IBD中更精准地定义最适合IL-23靶向治疗的患者群体。

 

组织特异性递送与局部治疗：

开发局部给药的剂型（如用于银屑病的改良外用制剂或用于IBD的局部结肠递送系统），以最大化局部疗效并最小化全身暴露和潜在风险。

 

超越阻断：激动剂与疫苗佐剂潜能：

探索在特定免疫缺陷或疫苗场景中，使用IL-23作为佐剂增强黏膜免疫和Th17反应的可能性，例如用于抗真菌或抗结核疫苗。

 

作用机制的深度解析：

进一步研究IL-23在非Th17细胞（如调节性T细胞、B细胞、髓系细胞）上的作用，全面理解其免疫调节网络。

利用单细胞测序和空间组学技术，在组织原位精确解析IL-23产生细胞与应答细胞的互作关系。

 

总结

 

IL-23是免疫系统中一个功能清晰而强大的"效应放大器"。它不启动新的免疫应答，而是精准地作用于已被"标记"的Ⅲ型效应细胞，赋予并维持其强大的炎症和组织重塑能力。这种特性使其在生理状态下成为守护屏障的忠诚卫士，而在失调时则化身为驱动慢性炎症的顽固引擎。从抗IL-23p19抗体在银屑病和炎症性肠病治疗中取得的突破性成功，到将其作为探索免疫-上皮对话的核心分子模型，对IL-23的研究深刻改变了我们对慢性炎症性疾病发病机制的理解和治疗格局。未来，通过更精细地绘制其细胞作用图谱、开发更精准的患者分层策略和探索更智能的药物递送方式，我们有望将IL-23的调控艺术推向新的高度，为更多受慢性炎症困扰的患者带来持久缓解与生活质量的根本改善。