TSLP His Tag蛋白：2型免疫应答的"警报启动器"

TSLP His Tag蛋白（胸腺基质淋巴细胞生成素）是一种在上皮屏障部位发挥关键作用的四螺旋束细胞因子，被视为启动2型免疫和过敏性炎症的核心"警报启动器"。与许多系统性作用的细胞因子不同，TSLP主要由屏障组织的上皮细胞（如皮肤、呼吸道、肠道）在应对损伤、过敏原、病原体或细胞因子刺激时迅速产生。它通过直接作用于树突状细胞等抗原提呈细胞，引导初始T细胞分化为促炎性Th2细胞，并激活2型固有淋巴样细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞，从而在过敏性哮喘、特应性皮炎、嗜酸性食管炎等疾病的起始环节扮演决定性角色。该His标签重组蛋白为研究这一上皮-免疫对话的枢纽分子提供了标准化的活性工具。

 

一、概述：分子特征、来源与信号级联

TSLP是一种主要由屏障上皮细胞分泌的细胞因子，其表达和释放是上皮细胞感知环境威胁后发出的早期警报。

 

分子结构与诱导表达：

TSLP以两种形式存在：长形式具有完整的细胞因子活性，是炎症的主要驱动者；短形式的生理功能尚不完全明确，可能在稳态中发挥作用。重组TSLP His Tag蛋白通常模拟其长形式的活性。

 

主要来源：皮肤角质形成细胞、气道上皮细胞、肠上皮细胞是其主要生产者。IL-4、IL-13、TNF-α、病毒双链RNA、蛋白酶（如屋尘螨的Der p1）、物理屏障破坏等多种刺激均可强烈诱导其表达。

 

TSLP受体复合物：

TSLP通过一个独特的异源二聚体受体发挥作用：

 

TSLP受体链：与IL-7Rα链（CD127）共享。

 

TSLP特异性链：一个与细胞因子受体共有γ链同源的蛋白。

 

该受体主要表达于髓系细胞，特别是树突状细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞以及部分B细胞和CD4⁺ T细胞。

 

His标签的功能：

融合的His标签实现了蛋白的高效镍柱亲和纯化，确保了重组蛋白的高纯度和活性，便于进行体外功能实验、受体结合分析及动物模型研究。

 

二、核心机制：驱动2型免疫的级联反应

TSLP的核心功能是作为连接上皮损伤与适应性2型免疫应答的桥梁，其作用机制形成一个清晰的级联放大环路。

 

1. "教育"树突状细胞向促炎表型极化

TSLP作用于未成熟或静止的树突状细胞，使其获得独特的"TSLP-DC"表型。

 

这些DC上调共刺激分子（如OX40L），但不产生大量的IL-12，这与驱动Th1分化的DC截然不同。

 

TSLP-DC迁移至引流淋巴结，通过提呈抗原和提供OX40L等信号，选择性驱动初始CD4⁺ T细胞分化为产生IL-4、IL-5、IL-13的Th2细胞，同时抑制调节性T细胞的发育。

 

2. 直接激活固有免疫效应细胞

激活2型固有淋巴样细胞：TSLP可直接刺激ILC2s产生大量IL-5和IL-13，在过敏早期快速放大2型炎症，不依赖于T细胞。

 

增强肥大细胞和嗜酸性粒细胞功能：TSLP能增强这些细胞的存活、激活和介质释放能力。

 

3. 信号通路：JAK-STAT的核心驱动

TSLP与受体结合后，主要激活JAK1和JAK2激酶。

 

磷酸化的受体主要招募并激活STAT5（以及STAT3）。STAT5二聚体入核，驱动一系列与Th2极化和2型炎症相关的基因表达。

 

同时也会激活PI3K/Akt等辅助通路。

 

4. 与IL-25和IL-33的协同作用

在屏障部位，TSLP常与IL-25和IL-33一同被上皮细胞产生，三者被称为"上皮细胞衍生的警报素"。

 

三者协同作用，但各有侧重：TSLP更侧重于通过DC引导适应性Th2免疫；而IL-25和IL-33更直接、快速地激活ILC2s。它们共同构成了抵御屏障破坏的强大2型免疫防御网络。

 

三、下游应用：连接上皮屏障疾病与靶向治疗

TSLP信号的异常激活是多种常见慢性炎症性疾病的共同起点，使其成为极具价值的干预靶点。

 

1. 过敏性与炎症性疾病

重度哮喘（尤其是2型炎症表型）：气道上皮细胞在过敏原等刺激下产生TSLP，驱动气道嗜酸性粒细胞炎症、黏液高分泌和气道高反应性。针对TSLP的单克隆抗体Tezepelumab已获批用于治疗重度哮喘，其独特之处在于无论患者基线嗜酸性粒细胞计数如何，均能显著减少急性发作，证明了靶向上游"警报启动器"的广谱潜力。

 

特应性皮炎：皮肤屏障缺陷导致角质形成细胞持续产生TSLP，驱动皮肤瘙痒、Th2炎症和角质形成细胞异常增生。Tezepelumab等抗TSLP疗法在该领域也显示出显著疗效。

 

慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性食管炎：TSLP在这些疾病的局部炎症中也扮演关键角色，是重要的治疗靶点。

 

2. 肿瘤免疫学（复杂角色）

促进肿瘤进展：在多种实体瘤中，肿瘤细胞或肿瘤相关成纤维细胞产生的TSLP可促进2型炎症微环境，招募并激活具有免疫抑制作用的细胞（如M2型巨噬细胞、Tregs），从而抑制抗肿瘤免疫，促进肿瘤生长和转移。

 

潜在抗肿瘤作用：在某些血液肿瘤（如急性淋巴细胞白血病）或特定背景下，TSLP可能通过激活DC，间接增强抗肿瘤T细胞反应，但其主要角色通常是促瘤的。

 

3. 纤维化疾病

肺纤维化、皮肤纤维化：TSLP驱动的2型细胞因子（如IL-13）是促进成纤维细胞活化和细胞外基质沉积的关键因子，参与器官纤维化进程。

 

4. 肠道稳态与炎症

在肠道中，TSLP具有双重功能：一方面，在蠕虫感染时驱动保护性2型免疫；另一方面，在稳态下，由肠道上皮细胞产生的TSLP可能通过调节DC功能，促进对食物抗原和共生菌的免疫耐受，其功能失衡可能参与炎症性肠病的发病。

 

四、未来展望：从上游靶点到精准免疫调控

TSLP作为2型炎症的"总开关"，其靶向治疗的成功开启了疾病干预的新思路，未来方向聚焦于更精准和更广泛的应用。

 

拓展治疗新边疆：

持续探索抗TSLP疗法在其他Th2/嗜酸性粒细胞相关疾病中的疗效，如慢性自发性荨麻疹、特定类型的结缔组织病相关间质性肺病等。

 

开发新型调节剂与递送系统：

除全身性抗体外，开发局部给药剂型，如针对特应性皮炎的改良外用药、针对哮喘的吸入制剂，以最大化局部疗效并减少全身影响。

 

探索小分子TSLP信号通路抑制剂，提供口服治疗选择。

 

精准医疗与生物标志物：

鉴定能够更精准预测抗TSLP治疗响应的生物标志物。虽然Tezepelumab不依赖嗜酸性粒细胞计数，但探索如TSLP本身水平、上游损伤信号或特定基因标签等，可能实现更精细的患者分层。

 

联合治疗策略：

研究TSLP抑制剂与其他靶向疗法的联合，如与抗IL-4Rα、抗IL-5/5R、抗IgE或JAK抑制剂的联合，旨在从多节点全面抑制2型炎症环路，用于最难治的患者。

 

理解并利用其稳态功能：

深入研究TSLP在肠道等部位的免疫耐受维持功能，探索在特定情况下（如移植物抗宿主病、自身免疫病）局部应用低剂量TSLP或激动剂以促进免疫耐受的可能性。

 

作为环境暴露与疾病风险的连接器：

利用TSLP作为上皮对环境刺激反应的读出指标，研究环境因素（污染物、微生物）如何通过影响TSLP表达，调控个体过敏和炎症性疾病风险，为疾病预防提供新见解。

 

总结

TSLP His Tag蛋白是研究上皮屏障免疫的"核心探针"，它代表了一种警报语言------上皮细胞用它来向免疫系统报告"防线被突破"。这个信号一旦发出，便如多米诺骨牌般触发一系列2型免疫事件，从最初的树突状细胞"教育"到最终的过敏性炎症。从驱动哮喘的喘息和皮炎的瘙痒，到成为首个被成功靶向的上游警报素而催生革命性药物，TSLP的研究历程完美诠释了从基础生物学发现到突破性疗法转化的路径。未来，通过更精准地调控这一警报系统------无论是完全静默它在慢性病中的误报警，还是谨慎地利用它在稳态中的温和信号------我们将能更智慧地管理屏障免疫，为亿万过敏与炎症性疾病患者带来更根本、更持久的缓解。