IL-17F蛋白：结构与功能、信号通路及临床靶向意义

IL-17F（白细胞介素-17F）是IL-17细胞因子家族的六个成员（IL-17A至F）之一，与IL-17A具有最高的氨基酸序列同源性（约50%）。作为一种主要由活化的T辅助17（Th17）细胞、γδ T细胞和固有淋巴细胞3型（ILC3s）分泌的促炎细胞因子，IL-17F在宿主防御、黏膜免疫及多种炎症性和自身免疫性疾病的发病机制中扮演关键角色。本文旨在为生物医学研究人员系统阐述IL-17F的分子特性、信号转导机制、病理生理学功能及其作为治疗靶点的最新进展。

一、 分子结构与表达调控

IL-17F以同源二聚体（IL-17F/IL-17F）或与IL-17A形成异源二聚体（IL-17A/IL-17F）的形式发挥生物学功能。

基因与蛋白结构：
人类IL17F基因位于染色体6p12.2。成熟的IL-17F蛋白是一种约35 kDa的糖蛋白，其单体通过保守的半胱氨酸残基形成的分子间二硫键相连。与IL-17A相比，其信号肽序列和N-糖基化位点存在差异。

表达与分泌： IL-17F主要由活化后的CD4⁺ Th17细胞产生，其表达受关键转录因子RORγt的严格调控。此外，其他免疫细胞如肥大细胞、中性粒细胞和上皮细胞在特定刺激下也可诱导性表达。

异源二聚体：
IL-17A/IL-17F异源二聚体的产生、分泌及其生物学活性强度通常介于两个同源二聚体之间，在体内炎症反应中可能具有独特的调节功能。

二、 受体复合物与信号转导通路

IL-17F的信号传递依赖于其与细胞表面特异性受体复合物的结合。

受体识别： IL-17F主要通过与IL-17受体A（IL-17RA） 和IL-17受体C（IL-17RC）组成的异源二聚体受体复合物结合。IL-17F与受体的亲和力通常低于IL-17A，这可能是其体外促炎活性相对较弱的结构基础之一。

下游信号传导：
配体-受体结合后，通过受体胞内段的SEFIR结构域募集适配蛋白Act1。Act1的募集激活以下主要通路：

NF-κB通路： 通过TRAF6依赖的机制激活，驱动多种炎症因子基因的转录。

MAPK通路： 激活JNK、p38和ERK，参与细胞应激、增殖和分化调控。

C/EBP通路： 也参与诱导特定靶基因的表达。

靶基因与效应：
这些信号通路最终协同诱导上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞等产生一系列效应分子，包括：

趋化因子： CXCL1, CXCL5, CXCL8 (IL-8)，用于募集中性粒细胞。

细胞因子： GM-CSF, G-CSF。

抗菌肽： β-防御素2, S100蛋白。

基质重塑酶： MMP3, MMP9。

三、 生物学功能与病理生理学作用

IL-17F的功能具有组织特异性，在黏膜屏障防御和慢性炎症中至关重要。

宿主防御：
在黏膜表面（如皮肤、肺、肠道），IL-17F通过诱导上皮细胞产生抗菌肽和趋化因子，增强对胞外细菌（如金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌）和真菌（如白色念珠菌）的早期免疫防御。

炎症性疾病中的核心角色：

银屑病：
IL-17F与IL-17A协同作用，驱动角质形成细胞过度增殖，并促进产生IL-1β、TNF-α等炎症因子，是斑块状银屑病病理的核心驱动因子。

哮喘：
在嗜中性粒细胞型哮喘中，IL-17F促进气道高反应性、黏液过度分泌和中性粒细胞性炎症。

炎症性肠病（IBD）：
IL-17F在克罗恩病和溃疡性结肠炎的肠道炎症中表达上调，但其作用可能具有疾病阶段和微环境依赖性，部分研究提示其兼具促炎和保护性功能。

自身免疫性疾病：
在类风湿关节炎、多发性硬化等疾病中，IL-17F与IL-17A共同参与组织炎症和损伤。

四、 作为治疗靶点的研发策略与现状

鉴于IL-17通路在多种疾病中的核心地位，针对IL-17F及其通路的靶向治疗已成为研发热点。

特异性中和抗体：
开发选择性中和IL-17F的单克隆抗体是当前的主要策略之一。这类药物旨在更精准地抑制IL-17F的功能，同时可能保留部分IL-17A介导的宿主防御功能，以期在疗效和安全性间取得更好平衡。相关药物已进入治疗银屑病、哮喘的临床试验阶段。

IL-17受体阻断剂：
靶向IL-17RA的单抗（如布达奇单抗）可同时阻断IL-17A、IL-17F等多种配体的信号，已获批用于治疗中重度斑块状银屑病和银屑病关节炎，证实了该通路作为靶点的有效性。

小分子抑制剂：
针对下游信号分子（如Act1、RORγt）的小分子抑制剂也在开发中。RORγt反向激动剂可通过抑制Th17细胞分化，从源头上减少IL-17A和IL-17F的产生。

五、 研究挑战与未来方向

当前研究面临的主要挑战包括：

功能冗余与特异性：
如何精确区分IL-17F与IL-17A在特定疾病中的贡献，以开发更具针对性的疗法。

疾病特异性作用：
IL-17F在不同疾病甚至同一疾病不同阶段可能发挥相悖的作用，需更深入理解其背景依赖性功能。

生物标志物：
寻找能够预测抗IL-17F治疗响应的生物标志物，以实现个体化治疗。

未来研究将聚焦于解析IL-17F在特定组织微环境中的精确作用机制、探索其与其他细胞因子（如TNF-α, IL-23）的协同网络，以及开发更有效的联合治疗方案。

总结而言

IL-17F是IL-17细胞因子家族中一个不可或缺的成员，在黏膜免疫和慢性炎症性疾病中具有独立且重要的功能。随着对其生物学特性认识的加深，IL-17F正从一个重要的炎症介质，转化为极具潜力的精准治疗靶点。针对它的药物研发有望为对现有抗IL-17A/IL-17RA疗法反应不足或不耐受的患者提供新的治疗选择。