调控诱导邻近靶向嵌合体（Regulated Induced Proximity Targeting Chimeras, RIPTAC）是一种新型异双功能小分子治疗策略，通过同时结合肿瘤特异性靶向蛋白（Target Protein, TP）与细胞存活必需的效应蛋白（Effector Protein, EP），形成稳定的三元复合物，从而选择性诱导表达TP的肿瘤细胞死亡。该机制不依赖泛素-蛋白酶体途径，克服了靶向蛋白降解（TPD）对E3连接酶的依赖，且无需靶点蛋白本身具有致病功能，为拓展可成药靶点空间提供了新的技术路线。首款RIPTAC候选药物HLD-0915已进入I/II期临床试验，RIPTAC平台获强生公司以约30.5亿美元收购，标志着这一新兴技术进入临床验证与产业化阶段。

 

doi： 10.1016/j.drudis.2023.103774

精准肿瘤治疗的核心挑战在于实现对肿瘤细胞的特异性杀伤同时避免正常组织损伤。传统小分子抑制剂需作用于驱动肿瘤发生发展的关键蛋白，但大量“不可成药”靶点缺乏功能性活性口袋，且耐药突变的发生进一步限制了该类策略的长期疗效。靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）技术，尤其是蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs），通过招募E3泛素连接酶诱导靶蛋白降解，突破了传统抑制剂的若干局限，但仍面临E3连接酶组织分布不均及泛素化系统异常等耐药机制的影响。

RIPTAC技术由耶鲁大学Craig M. Crews教授团队在PROTAC研究基础上提出，其核心理念并非降解靶蛋白，而是通过物理邻近诱导形成稳定的三元复合物，实现对细胞必需功能的选择性阻断。首篇概念验证研究于2023年发表，系统性阐述了RIPTAC的设计原理与药理学特征。

RIPTAC在分子结构上与PROTAC高度相似，均为“哑铃型”异双功能小分子，由三个模块组成：靶向肿瘤特异性蛋白（TP）的配体、连接子（linker）以及结合细胞生存必需蛋白（EP）的配体。二者结构上的相似性掩盖了其作用机制的根本差异。

在表达TP的肿瘤细胞内，RIPTAC同时捕获TP与EP，形成稳定的TP-RIPTAC-EP三元复合物。该三元复合物的形成使EP的功能因物理占位而被“锁定”，导致细胞关键生理过程受阻，最终诱导肿瘤细胞死亡。在TP表达水平较低的正常细胞中，三元复合物难以有效形成，因此EP功能不受影响，保证了治疗窗口。

RIPTAC的作用机制呈现三个关键特征：其一，不依赖泛素-蛋白酶体途径，避免了E3连接酶表达谱差异和泛素化系统异常所致的耐药；其二，TP仅作为定位锚点，无需具备激酶活性或可抑制的功能位点，使得大量此前被认为不可成药的转录因子、支架蛋白等成为潜在的药物靶点；其三，与PROTAC的催化型（event-driven）机制不同，RIPTAC采用占位驱动（occupancy-driven）模式，对药物暴露量和靶点结合稳定性要求更高，但同时也带来了更高的细胞特异性。

该平台在概念验证研究中已成功整合了BRD4抑制剂JQ1、PLK1抑制剂BI2536以及多CDK抑制剂等效应蛋白配体，验证了多种EP作为RIPTAC杀伤靶点的可行性。

RIPTAC技术的核心优势体现在以下维度。

靶点空间拓展：传统靶向治疗和PROTAC均要求靶点具备可结合的药理学口袋，而RIPTAC仅需TP在肿瘤细胞中表达量高于正常细胞，无需靶点具有明确的生物学功能或可抑制活性。这一特征大幅拓展了可成药靶点的范围，尤其适合以肿瘤相关抗原、过表达的转录因子及其他难以用传统方法干预的蛋白作为靶点。

克服耐药机制：由于RIPTAC的杀伤作用是通过阻断EP的功能实现的，TP的突变或旁路通路的激活不会导致耐药。此外，RIPTAC不依赖特定的信号传导通路或酶活性，其作用机制天然避开了多种经典耐药的分子基础。

组织选择性：RIPTAC的选择性由TP在肿瘤组织中的表达差异所驱动，与抗体偶联药物（ADC）作用机制类似，但具有可靶向细胞内蛋白的独特优势。这一特征使其能够利用肿瘤细胞中高表达的任意蛋白作为靶向锚点，而无需细胞表面抗原的参与。

口服生物利用度：RIPTAC为小分子药物，与ADC等大分子药物相比具有更好的药代动力学性质和患者依从性。靶向p53-Y220C突变体的RIPTAC分子已展现出良好的口服生物利用度。

然而，RIPTAC也面临若干局限。占位驱动机制要求药物具有较高的靶点亲和力及适宜的体内暴露量，对药物化学优化提出了更高要求；EP的选择需兼顾其功能在正常细胞中的必要性以及肿瘤细胞对该蛋白功能的依赖程度，以确保治疗窗口的安全性；三元复合物的形成需要分子设计在空间构象上具备高度的匹配性，对连接子的长度和柔性设计具有较高技术要求。

首款进入临床试验的RIPTAC药物是由Halda Therapeutics开发的HLD-0915，靶向雄激素受体（AR），以BRD4作为效应蛋白，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。该项目于2024年启动I/II期临床试验（NCT06800313），已完成首例患者给药。HLD-0915为每日一次口服给药方案，临床前数据显示其在恩杂鲁胺耐药的患者来源异种移植（PDX）模型中表现出显著的抗肿瘤活性，IC50达8.7 nM，显著优于传统AR抑制剂，且未观察到明显的骨髓抑制等脱靶毒性。该药物已获美国FDA快速通道资格。

除前列腺癌管线外，Halda Therapeutics还在推进针对ER+/HER2−转移性乳腺癌的RIPTAC候选药物。临床前研究表明，该类分子在ER野生型及ER突变型模型中均表现出广谱活性，在CDK4/6抑制剂耐药模型中仍保持有效性，计划于2026年上半年启动I期临床试验。此外，靶向p53-Y220C突变体的RIPTAC分子在AACR 2025年会上公布的临床前数据中显示出良好的肿瘤选择性，为携带此突变（约占人类肿瘤的1%，全美年新发病例约2万例）的难治性肿瘤提供了新的治疗策略。

在产业层面，2025年11月，强生公司（Johnson & Johnson）宣布以约30.5亿美元现金收购Halda Therapeutics。此次收购将RIPTAC平台纳入强生肿瘤学管线，涵盖前列腺癌、乳腺癌、肺癌及其他实体瘤的多个候选药物。这是诱导邻近药物领域迄今为止金额最大的一笔收购交易，标志着制药行业对RIPTAC技术平台的高度认可。

RIPTAC作为继PROTAC之后由同一科学家团队提出的新一代异双功能分子技术，在机制层面实现了从“降解蛋白”到“劫持功能”的范式跨越。该技术不依赖E3泛素连接酶的组织分布，拓宽了可干预的靶点范围，并为克服多种经典耐药机制提供了新的思路。

展望未来，RIPTAC技术的发展将聚焦于多个方向。首先，效应蛋白的选择范围有待进一步拓展，验证更多细胞必需蛋白作为EP的可行性将丰富RIPTAC的应用场景；其次，三元复合物形成的协同效应与构效关系需要更深入的分子机制研究以指导药物设计优化；此外，该平台在肿瘤以外的疾病领域——如自身免疫性疾病和感染性疾病——的应用潜力值得探索。RIPTAC凭借其独特的“Hold and Kill”作用机制和产业界的高度关注，有望成为精准药物发现领域的重要技术平台，为癌症及其他疾病的治疗开辟新的路径。