CDK激酶：细胞周期的“指挥官”与癌症治疗的新突破

CDK激酶：细胞周期的“指挥官”与癌症治疗的新突破

细胞周期是细胞从一次分裂到下一次分裂的全过程，而细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）则是调控细胞周期的核心分子。CDKs通过与细胞周期蛋白（Cyclins）结合，形成复合物，调控细胞周期的各个阶段。然而，CDKs的异常激活与多种癌症的发生和发展密切相关。近年来，CDKs及其抑制剂成为癌症治疗的热门研究领域。

CDKs：细胞周期的“指挥官”

CDKs是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，通过磷酸化靶蛋白来调控细胞周期。CDKs家族成员众多，其中CDK1、CDK2、CDK4和CDK6在细胞周期调控中尤为重要。

1. CDK1：主要调控细胞从G2期到M期的转变，是细胞分裂的关键调控因子。
2. CDK2：在G1期后期和S期起作用，通过结合Cyclin E和Cyclin A，推动细胞进入S期并完成DNA复制。
3. CDK4/6：在G1期起作用，通过结合Cyclin D，磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（Rb），释放E2F转录因子，推动细胞进入S期。
4. CDK7：参与转录调控，是细胞周期和转录调控的双重“管家”。
5. CDK8/9：在转录调控中起重要作用，影响基因表达。

CDKs在癌症中的作用

在癌症细胞中，CDKs的异常激活导致细胞周期失控，细胞过度增殖。例如，CDK4/6的过度激活是许多肿瘤（如乳腺癌、肺癌等）的常见特征。CDK4/6的异常激活可以通过多种机制发生，包括Cyclin D的过表达、CDK4/6基因的扩增或突变，以及Rb蛋白的失活。

CDK抑制剂：癌症治疗的新希望

针对CDKs的异常激活，CDK抑制剂成为癌症治疗的新策略。CDK抑制剂通过抑制CDKs的活性，阻断细胞周期的进展，从而抑制肿瘤细胞的增殖。

1. CDK4/6抑制剂：目前已有多种CDK4/6抑制剂获批用于临床，如Palbociclib（哌柏西利）、Ribociclib（瑞波西利）和Abemaciclib（阿贝西利）。这些药物主要用于治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）的乳腺癌，显著延长了患者的无进展生存期。
2. CDK2抑制剂：CDK2在细胞周期的G1/S期转变中起关键作用，CDK2抑制剂的研究也在不断推进。例如，PF-07104091是一种口服CDK2抑制剂，正在临床试验中用于治疗多种癌症。
3. CDK7抑制剂：CDK7在细胞周期和转录调控中起着关键作用，CDK7抑制剂正在成为新的研究热点。例如，SY-5609是一种新型的非共价CDK7抑制剂，正在临床试验中用于治疗晚期实体瘤。

选择性CDK抑制剂的开发面临巨大挑战，因为CDKs家族成员的ATP结合口袋高度保守。然而，近年来科学家们通过结合结构生物学和药物化学，成功开发了一系列选择性CDK抑制剂，这些抑制剂不仅提高了治疗效果，还减少了副作用。未来，随着对CDKs功能和调控机制的深入理解，以及更多选择性CDK抑制剂的开发，CDKs有望成为癌症治疗的重要靶点。未来的研究将进一步探索CDKs在不同癌症中的作用机制，开发更高效、更安全的CDK抑制剂，为癌症患者带来新的希望。

部分已上架产品：