SHPS1：巨噬细胞调控肿瘤免疫的关键“信号开关”  ——从基础机制到治疗突破

SHPS1：巨噬细胞调控肿瘤免疫的关键“信号开关”  ——从基础机制到治疗突破  

 

一、SHPS1的生物学特性与功能  

SHPS1（SHP substrate 1），又称SIRPα（Signal Regulatory Protein α），是免疫球蛋白超家族成员，主要表达于巨噬细胞、树突状细胞等髓系细胞表面。其胞内段含有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），可招募酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2，调控下游信号通路。  

 

SHPS1的核心功能是通过与配体CD47结合传递“别吃我”信号。正常生理状态下，CD47在红细胞等健康细胞表面高表达，通过与巨噬细胞SHPS1结合，抑制巨噬细胞的吞噬作用，避免自身组织被误伤。然而，肿瘤细胞会劫持这一机制，通过过表达CD47伪装成“健康细胞”，逃避免疫清除，这一过程被称为“免疫逃逸”的经典途径。  

 

二、SHPS1/CD47轴在肿瘤免疫抑制中的作用  

1. 抑制巨噬细胞吞噬功能

肿瘤细胞高表达的CD47与巨噬细胞SHPS1结合后，激活SHP-1/SHP-2磷酸酶，导致肌球蛋白IIA在吞噬突触的聚集受阻，从而抑制吞噬作用。研究表明，阻断CD47/SHPS1通路可显著增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬能力，例如浙江大学团队开发的MAGE系统通过RNA编辑技术敲低巨噬细胞SIRPα（SHPS1），成功解除“别吃我”信号，促进抗肿瘤免疫。  

 

2. 调控肿瘤微环境中的免疫抑制

SHPS1不仅影响吞噬作用，还通过调控TAMs（肿瘤相关巨噬细胞）的极化状态参与免疫抑制。例如，SHP-1（与SHPS1结合的下游分子）通过抑制HOXA10和TGFβ2信号，降低肝癌细胞迁移相关蛋白MMP2/9的表达，同时抑制巨噬细胞M2极化。M2型TAMs分泌IL-10、VEGF等因子，促进血管生成并抑制T细胞活性，与患者不良预后密切相关。  

 

3. 与检查点抑制剂的协同作用

临床前研究表明，靶向SHPS1/CD47通路可与PD-1/PD-L1抑制剂产生协同效应。例如，抑制CD47可增强巨噬细胞的抗原呈递能力，激活CD8+ T细胞；同时阻断PD-1则进一步解除T细胞的功能抑制，形成“双重免疫激活”。目前多项针对CD47/SHPS1的单抗或小分子抑制剂（如Magrolimab）已进入临床试验阶段。  

 

三、靶向SHPS1的治疗策略与挑战  

1. 抗体与抑制剂开发

- CD47单抗：通过阻断CD47与SHPS1的结合，解除吞噬抑制。例如，IBI188（抗CD47单抗）在血液瘤和实体瘤中显示出潜力，但需注意其对红细胞的毒性。  

- SHP-1/SHP-2抑制剂：蒋琳加团队发现抑制SHP-1可通过代谢重编程逆转白血病干细胞的免疫逃逸，增强化疗敏感性。SHP2变构抑制剂SHP099则通过抑制RAS通路直接杀伤肿瘤，并减少免疫抑制性髓系细胞。  

 

2. 基因编辑与细胞疗法

- CAR-巨噬细胞：通过基因工程改造巨噬细胞，使其表达靶向肿瘤抗原的嵌合受体（CAR），同时敲除SHPS1或过表达促吞噬信号分子，可突破肿瘤微环境的抑制。  

- RNA递送系统：如浙江大学开发的MAGE系统，利用纳米载体靶向递送CasRx RNA编辑器至巨噬细胞，特异性敲低SIRPα，显著增强抗肿瘤效果。  

 

3. 联合治疗与代谢调控

肿瘤微环境中的代谢产物（如乳酸）可促进TAMs的M2极化，而SHPS1信号可能通过mTOR等通路参与代谢调控。联合使用PI3Kγ抑制剂（如IPI-549）与SHPS1靶向药物，可同时逆转免疫抑制和代谢异常，增强疗效。  

 

四、未来展望  

尽管靶向SHPS1的策略前景广阔，但仍面临以下挑战：  

1. 毒性管：CD47广泛表达于正常细胞，需优化药物设计以减少贫血等副作用。  
2. 耐药机制：部分肿瘤可能通过上调其他免疫检查点（如PD-L1）或招募替代性抑制细胞（如MDSCs）产生耐药。  
3. 个体化治疗：不同肿瘤类型中SHPS1通路的异质性需通过生物标志物（如CD47表达水平）筛选受益人群。  

 

结语  

SHPS1作为连接先天免疫与肿瘤微环境的关键分子，其调控机制为癌症治疗提供了全新视角。从阻断“别吃我”信号到重编程巨噬细胞代谢，多维度干预策略正在改写肿瘤免疫治疗的格局。随着基础研究的深入与临床转化的加速，未来或将迎来基于SHPS1靶点的突破性疗法，为患者带来更长生存获益。