SHP1：T细胞发育的关键调控因子

SHP1：T细胞发育的关键调控因子

T细胞是获得性免疫系统中的核心细胞，负责识别抗原并发起免疫应答。T细胞的发育是一个复杂的过程，受到胸腺微环境和信号转导的严格调控。在这个过程中，酪氨酸磷酸化起着至关重要的作用，而SHP1（Src同源区2蛋白酪氨酸磷酸酶-1）作为关键的磷酸酶，对T细胞的发育和功能发挥着重要的调控作用。

SHP1在T细胞发育中的作用

SHP1是一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，主要表达在造血源性细胞中。它通过去磷酸化作用调控多种细胞信号通路，对T细胞的发育和功能至关重要。在T细胞发育过程中，SHP1通过调节T细胞受体（TCR）信号通路，影响T细胞的成熟和选择。

THEMIS：SHP1的新型底物

2024年1月，上海科技大学范高峰和王皞鹏课题组在《自然·结构与分子生物学》杂志上发表了一项重要研究，揭示了THEMIS作为SHP1的新型底物在T细胞发育中的作用。研究人员开发了一种新技术PEPSI（PUP-IT Enhanced PTP Substrate Identification），用于高通量鉴定磷酸酶作用底物，并发现THEMIS是SHP1的一个重要底物。

THEMIS特异性表达在T细胞中，在T细胞从双阳性阶段发育到单阳性阶段的过程中发挥重要作用。研究发现，THEMIS的Y34位点的磷酸化修饰由激酶LCK和SHP1进行正反调控。通过构建THEMIS Y34F敲入和THEMIS敲除小鼠模型，研究人员发现，这些小鼠的胸腺T细胞在从双阳性阶段发育到单阳性阶段时出现明显的阻滞，脾脏中的CD4单阳性T细胞数量也明显减少。

SHP1与THEMIS的相互作用机制

研究进一步揭示了SHP1与THEMIS之间的相互作用机制。磷酸化的THEMIS可以激活SHP1，使其稳定在开放的构象，从而增强SHP1的活性。利用氢氘交换质谱和表面等离子共振等技术，研究人员发现磷酸化的THEMIS肽段结合SHP1的PTP结构域K520位点，从而稳定SHP1的激活构象。

基于这些发现，研究人员提出了一个新的THEMIS作用模型：在TCR刺激后，LCK磷酸化THEMIS的Y34位点，磷酸化的THEMIS将SHP1稳定在开放的构象，激活的SHP1会抑制TCR信号的传递，从而保证正常的阳性选择。

研究意义与未来展望

这项研究不仅揭示了SHP1在T细胞发育中的新机制，还为开发新的T细胞治疗靶点提供了重要线索。通过调控SHP1和THEMIS的活性，有望开发出新的免疫治疗策略，用于治疗T细胞相关的免疫疾病和癌症。

未来的研究将进一步探索SHP1和THEMIS在其他免疫细胞中的作用，以及它们在免疫治疗中的潜在应用。随着对SHP1和THEMIS相互作用机制的深入理解，有望为免疫治疗领域带来新的突破。