TEAD1：守护肾脏的“细胞卫士”，破解顺铂化疗肾损伤之谜

 TEAD1：守护肾脏的“细胞卫士”，破解顺铂化疗肾损伤之谜

化疗药物顺铂是抗击癌症的“王牌武器”，每年帮助全球数百万肿瘤患者延长生命。然而，这种“以毒攻毒”的治疗方式却存在致命软肋——约三分之一的患者会因肾毒性引发急性肾损伤（AKI），导致肾功能急剧下降。近日，康涅狄格大学医学院团队在《国际生物科学杂志》发表突破性研究，揭示了转录因子TEAD1在肾脏保护中的关键作用，为破解这一临床难题提供了全新思路。

一、顺铂化疗的“双刃剑效应”

顺铂通过与肿瘤细胞DNA结合，诱导其凋亡，但对正常细胞同样具有杀伤力。肾脏作为药物代谢和排泄的主要器官，首当其冲遭受攻击。肾小管上皮细胞对顺铂尤其敏感，药物会在这些细胞内大量蓄积，引发一系列连锁反应：

能量工厂瘫痪：线粒体膜电位崩溃，导致ATP合成锐减；

氧化风暴肆虐：活性氧（ROS）水平飙升，破坏细胞膜和DNA；

炎症失控爆发：促炎因子如TNF-α、IL-6等过度释放，形成恶性循环；

程序性死亡失控：细胞凋亡与坏死性凋亡（Necroptosis）同步激活，加速组织损伤。

这些机制共同导致肾小管坏死、肾功能衰竭，严重者甚至需要透析治疗。如何既保留顺铂的抗癌效果，又避免“伤及无辜”，成为肿瘤治疗领域的重大挑战。

二、TEAD1：肾脏的“隐秘守护者”

转录因子TEAD1（TEA Domain Transcription Factor 1）曾被认为主要参与胚胎发育和组织再生。但此次研究发现，它在成年肾脏中同样扮演着“细胞卫士”的角色：

应激响应的“开关”：在顺铂刺激下，肾小管上皮细胞中的TEAD1表达量激增3倍以上，试图启动自我保护程序；

线粒体稳态的“指挥官”：通过与线粒体生物发生关键调控因子PGC1α结合，TEAD1能增强线粒体融合蛋白（如MFN2）表达，抑制裂变蛋白DRP1活性，维持线粒体网络结构的完整性；

炎症风暴的“灭火器”：TEAD1可抑制NF-κB信号通路，减少促炎细胞因子释放，缓解肾脏炎症反应。

研究团队通过构建近端肾小管特异性敲除小鼠模型（TEAD1PKO），首次证实：当TEAD1“失守”时，顺铂诱导的AKI显著加重，表现为血清肌酐水平升高2.3倍、肾小管损伤评分增加40%、坏死性凋亡细胞数量翻倍。

三、机制解码：从分子到器官的多层保护

能量防线加固

在TEAD1缺陷细胞中，线粒体呼吸链复合物活性下降60%，ATP合成减少45%。而通过过表达PGC1α可部分恢复能量代谢，证实TEAD1通过“PGC1α轴”维持线粒体功能。

氧化应激拦截

顺铂处理后，TEAD1敲除细胞的ROS水平是对照组的2.8倍，导致线粒体DNA损伤率增加3倍。补充抗氧化剂NAC可显著缓解这一效应，提示TEAD1通过调控抗氧化酶系统清除自由基。

细胞死亡刹车

坏死性凋亡核心蛋白MLKL磷酸化水平在TEAD1PKO小鼠中升高5倍，而凋亡标志物Caspase-3无显著变化，明确TEAD1特异性抑制坏死性凋亡途径。

炎症网络阻断

巨噬细胞浸润量在TEAD1缺陷肾脏中增加3倍，促炎因子IL-6、TNF-α表达上调4-5倍，形成“氧化应激-线粒体损伤-炎症”的死亡螺旋。

四、结论

TEAD1的发现架起了基础研究与临床转化的桥梁。当这种“细胞卫士”被科学赋能，癌症患者或许能在抗击病魔的同时，不再承受肾脏衰竭的代价。