解锁细胞信号的“钥匙”：Wnt蛋白与癌症的秘密

解锁细胞信号的“钥匙”：Wnt蛋白与癌症的秘密

在细胞的世界里，信号传递就像是一场精心编排的舞蹈，而Wnt蛋白就是这场舞蹈中的关键舞者。Wnt蛋白是一类重要的信号分子，它们在细胞的生长、分化、迁移以及组织稳态维持中扮演着不可或缺的角色。然而，当Wnt信号通路出现异常时，就可能引发包括癌症在内的多种疾病。

Wnt信号通路：细胞命运的“指挥官”

Wnt信号通路是一套复杂的信号传导网络，它在生物体内高度保守，从胚胎发育到成体组织的维持都离不开它的调控。Wnt信号通路主要分为经典Wnt/β-catenin信号通路和非经典Wnt信号通路。在经典Wnt信号通路中，Wnt蛋白与细胞膜上的Frizzled（FZD）受体和低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6（LRP5/6）共受体结合，激活一系列下游信号，最终导致β-catenin蛋白在细胞核内积累并调控基因表达。这些基因包括c-Myc和Cyclin D1等，它们能够促进细胞增殖和分化。

Wnt信号通路的异常激活与多种癌症的发生密切相关。例如，在肝细胞癌（HCC）中，Wnt信号通路通过累积β-catenin，激活下游基因，促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。此外，Wnt信号通路还能够改变肿瘤微环境，促进免疫逃逸，从而支持肿瘤细胞的生存和扩散。

Wnt蛋白的“搬运工”：WLS蛋白

Wnt蛋白的分泌是激活下游信号通路的关键步骤。成熟的Wnt蛋白需要与Wntless（WLS）蛋白结合，才能被分泌到细胞外环境中。WLS蛋白就像是Wnt蛋白的“搬运工”，帮助Wnt蛋白从细胞内运输到细胞外，进而与靶细胞膜上的受体结合，激活信号通路。

然而，Wnt蛋白的分泌过程长期以来一直是研究的难点，因为缺乏相关蛋白的高分辨率三维结构信息。直到2021年，西湖大学的马丹课题组和周强课题组合作，利用冷冻电镜技术解析了人源Wnt转运蛋白WLS与Wnt3a复合物的高分辨率结构。这一成果不仅揭示了WLS介导Wnt分泌的分子基础，还为开发针对Wnt分泌途径的抗肿瘤药物提供了重要线索。

从结构到药物：Wnt信号通路的未来

通过解析WLS与Wnt3a复合物的结构，科学家们发现WLS与Wnt3a之间存在三个主要的结合区域，这些区域的相互作用对Wnt3a的分泌和下游信号通路的激活至关重要。更重要的是，这些结合区域在不同物种中高度保守，这表明WLS介导的Wnt分泌机制在进化上具有高度的保守性。

这一高分辨率结构的解析，为开发针对Wnt信号通路的药物提供了新的思路。例如，通过设计能够特异性结合到WLS与Wnt3a结合区域的小分子药物，可以阻断Wnt蛋白的分泌，从而抑制Wnt信号通路的异常激活。这对于治疗Wnt信号通路相关癌症具有重要意义。

结语

Wnt信号通路在细胞命运决定和疾病发生中扮演着关键角色。从胚胎发育到癌症治疗，Wnt蛋白及其信号通路一直是生物医学研究的热点。随着对Wnt信号通路分子机制的不断深入，我们有望开发出更有效的药物，为癌症等疾病的治疗带来新的希望。