EBV MHC-I四聚体技术突破：解码鼻咽癌免疫应答，赋能精准免疫治疗研发

EBV MHC四聚体

Epstein-Barr病毒（EBV，人类疱疹病毒4型）作为首个被确认与人类肿瘤发生相关的DNA病毒，其致病机制与临床转化价值持续受到关注。流行病学数据显示，全球每年新增EBV相关恶性肿瘤病例约20万例，其所致死亡占恶性肿瘤相关死亡总数的1.8%。EBV感染具有广泛组织嗜性，可诱发多类细胞来源的恶性肿瘤：包括B细胞淋巴瘤（如Burkitt淋巴瘤、经典霍奇金淋巴瘤）、NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）、上皮细胞癌（鼻咽癌、胃腺癌）及间叶组织肿瘤（平滑肌肉瘤）等。值得注意的是，上皮细胞源性肿瘤占全部EBV相关恶性肿瘤的80%以上，其中鼻咽癌（NPC）组织中EBV DNA检出率高达90%以上，这使其成为EBV靶向免疫治疗领域的研究热点。

1.EBV生命周期与潜伏感染特征

EBV感染周期包含急性感染与潜伏感染两个阶段。病毒主要通过唾液传播，初始感染靶细胞为口咽部上皮细胞和B淋巴细胞，随后在B细胞中建立潜伏感染状态。在宿主免疫抑制或微环境改变等条件下，潜伏病毒可被激活进入裂解复制周期，通过表达病毒裂解期蛋白诱导宿主细胞恶性转化。这种动态的病毒-宿主相互作用构成了EBV相关肿瘤发生发展的分子基础。

2. EBV免疫治疗关键靶点蛋白

EBV潜伏感染期可表达11种特征性病毒蛋白，包括6种核抗原（EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、EBNA3C及EBNA-LP）、3种潜伏膜蛋白（LMP1、LMP2A、LMP2B）以及2种非编码RNA（EBER1、EBER2）。根据病毒蛋白表达谱差异，EBV潜伏感染可划分为三种生物学亚型：① 潜伏Ⅰ型仅表达EBNA1与EBERs，典型见于Burkitt淋巴瘤；② 潜伏Ⅱ型表达EBNA1、LMP1/2及EBERs，与鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤等恶性肿瘤密切相关；③ 潜伏Ⅲ型呈现全基因表达模式（包括全部EBNAs、LMPs及EBERs），多见于免疫缺陷相关淋巴增殖性疾病。

值得关注的是，EBV基因组存在显著遗传异质性，其变异热点集中于LMP1、EBNA2/3家族等免疫调控相关基因，同时涉及BDLF3（编码包膜糖蛋白gp150）、BLLF1（编码gp350/200）、BNLF2a（免疫逃逸相关蛋白）及BZLF1/BRRF2等病毒复制关键基因。这些遗传变异直接影响病毒蛋白的免疫原性及致癌潜能，为精准免疫治疗靶点筛选带来挑战。

3. MHC-I四聚体技术推动鼻咽癌免疫治疗研发

CD8⁺ T细胞通过T细胞受体（TCR）特异性识别MHC-抗原肽复合物，触发对病毒感染细胞及肿瘤细胞的精准杀伤。基于该原理，Altman团队于1996年首次开发出MHC-抗原肽四聚体技术，通过流式细胞术实现单个细胞水平抗原特异性T细胞的直接检测与功能解析。相较于传统细胞因子分泌或细胞毒性检测，该技术可同步完成T细胞定量、表型分析及功能评估，已成为肿瘤免疫监测的核心工具。

研究团队针对中国人群高频HLA-A0201/A1101/A*2402等位基因，结合EBV致癌蛋白表位预测算法，构建了系列EBV特异性MHC-I四聚体试剂。该技术平台可高效解析EBV相关肿瘤（如鼻咽癌）中抗原特异性T细胞应答特征，为靶向EBV的疫苗开发、TCR-T细胞治疗及免疫疗效监测提供关键技术支撑。

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