IL-4Rα：让过敏与肿瘤‘同靶不同命’的神奇钥匙

IL-4Rα

在2型免疫反应介导的过敏性疾病中，IL-4Rα作为白细胞介素-4（IL-4）与白细胞介素-13（IL-13）受体的共同亚基，已成为全球生物制药领域最炙手可热的靶点之一。其通过双重阻断IL-4/IL-13信号通路，不仅革新了特应性皮炎、哮喘等传统疾病的治疗范式，更在肿瘤免疫、病毒感染等跨学科领域展现出惊人潜力。

一、分子机制：2型炎症通路的“双螺旋锁”

IL-4Rα通过两种受体复合物实现信号传导：

I型受体（IL-4Rα/γc）：主要表达于造血细胞，仅与IL-4结合，激活JAK1/JAK3信号轴，驱动Th2细胞分化。

II型受体（IL-4Rα/IL-13Rα1）：广泛分布于非造血细胞，可同时结合IL-4与IL-13，通过JAK1/TYK2激活STAT6转录因子，调控B细胞IgE转换、嗜酸性粒细胞趋化及气道重塑。

这种“双受体-双配体”的复杂调控网络，使IL-4Rα成为控制2型炎症通路的“核心阀门”。例如，在哮喘患者气道上皮细胞中，IL-4Rα过表达导致IL-13持续激活STAT6，诱发杯状细胞增生和黏液高分泌，形成恶性循环。

二、临床突破：从“痒”到“喘”的精准治疗

特应性皮炎：重塑皮肤免疫屏障

赛诺菲/再生元的度普利尤单抗（Dupilumab）作为全球首款IL-4Rα单抗，在III期临床试验中展现惊人疗效：

用药16周后，EASI-75应答率达52.3%（安慰剂组仅14.9%）；

瘙痒NRS评分较基线下降60.4%，显著改善患者生活质量。

其机制在于阻断IL-4Rα后，抑制Th2细胞分泌IL-4/IL-13，减少皮肤角质形成细胞IL-33表达，从而修复受损的皮肤屏障。

慢性鼻窦炎伴鼻息肉：突破手术复发困局

中国康诺亚的司普奇拜单抗（CM310）在CRSwNP治疗中实现突破：

用药24周，81%患者鼻息肉评分（NPS）改善≥2分，42%达“药物性息肉切除”（NPS=0或1）；

嗅觉功能恢复率显著高于安慰剂组，且长期疗效持续至52周。

其作用机制为抑制IL-4/IL-13诱导的嗜酸性粒细胞浸润，减少IL-5分泌，从根源上阻断息肉再生。

哮喘：突破激素依赖的“天花板”

在LIBERTY ASTHMA QUEST研究中，度普利尤单抗使中重度哮喘患者年急性发作率降低47.7%，FEV1改善260-330mL，尤其对嗜酸性粒细胞表型（≥150个/μL）患者疗效显著。这一突破使IL-4Rα单抗成为哮喘“阶梯治疗”中的关键选项。

三、跨学科拓展：从炎症到肿瘤的“跨界革命”

肿瘤免疫：逆转免疫逃逸的新靶点

研究发现，IL-4Rα在多种实体瘤中高表达：

乳腺癌患者肿瘤组织IL-4Rα阳性率达78%，且与STAT6磷酸化水平正相关；

脑膜瘤中IL-4Rα表达较正常脑组织增加3.2倍，且与肿瘤分级显著相关。

机制上，肿瘤微环境中的IL-4/IL-13通过IL-4Rα激活STAT6，诱导M2型巨噬细胞极化，促进血管生成和免疫抑制。靶向IL-4Rα的单抗可阻断这一过程，增强抗PD-1/PD-L1疗效。

病毒感染：HIV复制的“隐形推手”

在HIV感染中，IL-4通过IL-4Rα上调DC-SIGN表达，促进病毒向CD4+T细胞传播。临床数据显示，HIV感染者Th2表型T细胞克隆中IL-4分泌增加，与病毒载量正相关。阻断IL-4Rα或可成为“功能性治愈”的新策略。

四、从“靶点”到“生态”的进化

IL-4Rα的研发历程，展现了从单一靶点向疾病生态网络拓展的典范。未来，随着双特异性抗体（如IL-4Rα/IL-33双抗）、ADC药物（如IL-4Rα靶向毒素偶联物）的涌现，以及基于单细胞测序的精准分型，IL-4Rα有望成为连接炎症、肿瘤、感染等多领域的“超级枢纽”，开启精准医疗的新纪元。

靶点蛋白数据分享：

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纯度>95% by SDS-PAGE，1μg (R: reducing conditions, N: non-reducing conditions).

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参考文献：

1. Huixian Li; Chufeng He; Ruiwen Zhu; Francis M. Chen; Lin Wang; et al. Type 2 cytokines promote angiogenesis in ischemicmuscle via endothelial IL-4Ra signaling. Cell Reports. 2023.
2. Yannis Hara; Mithilesh Kumar Jha; Jeremy Huang; Yingnan Han; Ingeborg M. Langohr; et al. The IL‐4–IL‐4Rα axis modulates olfactory neuroimmune signaling to induce loss of smell. Allergy. 2024.
3. Audrey Le Floc’h; Jeanne Allinne; Kirsten Nagashima; George Scott; Dylan Birchard; et al.  Dual blockade of IL‐4 and IL‐13 with dupilumab, an IL‐4Rα antibody, is required to broadly inhibit type 2 inflammation. Allergy. 2019.
4. Toshiyuki Matsuyama; Mizuki Sakurai; Kazuaki Chikamatsu. Dupilumab-related late adverse events in patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Acta Oto-Laryngologica. 2024.