在癌症治疗的战场上，免疫治疗曾经被视为一种革命性的突破，尤其是针对PD-1/PD-L1通路的检查点抑制剂，为许多患者带来了希望。然而，临床实践发现，这种治疗对大多数患者的效果并不理想，尤其是那些所谓的“冷肿瘤”患者。冷肿瘤就像免疫系统的“黑洞”，其中缺乏能够有效攻击肿瘤的T细胞，而充满了抑制免疫反应的细胞。最近，斯坦福大学Engleman团队的一项研究揭示了一个令人惊讶的发现：肿瘤细胞分泌的促红细胞生成素（EPO）可能是冷肿瘤免疫抑制的关键因素。

促红细胞生成素（EPO）是一种由肾脏分泌的激素，主要功能是刺激骨髓生成红细胞。临床上，重组人EPO被广泛用于治疗贫血，尤其是在化疗或慢性肾病患者中。然而，过去的研究发现，肿瘤患者在接受外源性EPO治疗后，生存期可能会缩短。这一现象一直困扰着科学家，直到最近的研究揭示了EPO在肿瘤免疫中的“暗黑面”。

Engleman团队通过基因编辑构建了两种自发性肝癌小鼠模型：一种是T细胞富集的“热肿瘤”，另一种是T细胞缺失的“冷肿瘤”。研究发现，冷肿瘤模型中血浆EPO水平显著升高，且这种升高与贫血无关。进一步的临床数据证实，肝癌组织中EPO高表达的患者总体生存率更低，且肿瘤分化更差、血管侵犯更常见。这些发现表明，肿瘤细胞自身分泌的EPO可能是冷肿瘤免疫抑制的“幕后推手”。

EPO的传统受体（EPOR）被认为主要表达于红系祖细胞。然而，近年来的研究发现，EPOR也存在于巨噬细胞、内皮细胞甚至神经元中。Engleman团队的研究发现，冷肿瘤中的巨噬细胞高表达EPOR，而热肿瘤则不表达。肿瘤源性的EPO通过结合巨噬细胞的EPOR，改变了巨噬细胞的功能状态，阻止其分化为促炎性表型，反而驱动其向免疫抑制表型转化。

进一步的机制研究表明，EPO激活了NRF2通路，导致巨噬细胞内铁元素的大量消耗，使细胞无法向T细胞递呈抗原，同时分泌抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）。此外，EPO激活的巨噬细胞还诱导调节性T细胞（Treg）扩增，形成免疫抑制网络。简而言之，肿瘤通过分泌EPO，将巨噬细胞“洗脑”为免疫系统的“叛徒”，使肿瘤微环境变成T细胞的“荒漠”。

Engleman团队通过基因敲除实验验证了EPO/EPOR轴的核心作用。研究发现，敲除肿瘤细胞中的EPO或巨噬细胞的EPOR，可以使冷肿瘤变为热肿瘤，显著增加T细胞浸润，抑制肿瘤生长，延长小鼠存活期。此外，通过siRNA靶向敲低EPOR的表达或使用NRF2抑制剂处理，能够有效逆转巨噬细胞的免疫抑制表型。更令人鼓舞的是，阻断EPO信号后，原本对PD-1抑制剂无反应的冷肿瘤，展现出显著的协同治疗效果。

Engleman团队的研究不仅揭示了EPO在肿瘤免疫逃逸中的核心作用，还为逆转免疫抑制提供了全新的靶点。分析发现，EPO高表达与多种实体瘤（如胰腺癌、肺癌、乳腺癌）的不良预后相关。这提示EPO/EPOR抑制剂可能成为一种通用型免疫治疗药物，尤其适用于冷肿瘤患者。然而，现有抗贫血药物（如重组EPO）在癌症患者中的使用需要谨慎评估风险。

Engleman团队的研究首次揭示了EPO在肿瘤免疫逃逸中的核心作用，不仅解答了冷肿瘤形成的关键机制，还为逆转免疫抑制提供了全新靶点。未来，通过精准干预EPO/EPOR轴，我们有望将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，让更多患者受益于免疫治疗。正如研究者所言：“免疫治疗不应只依赖T细胞本身的活性，重塑肿瘤微环境可能才是开启治愈之门的关键钥匙。”