靶点解析 | IL-1RRP（IL-1 Receptor-Related Protein）在肿瘤治疗中的潜力

前言

癌症是全球范围内导致死亡的主要疾病之一，尽管近年来肿瘤治疗领域取得了显著进展，如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和抗体偶联药物（ADC）的应用，但肿瘤细胞的高度异质性和耐药性仍然是治疗面临的重大挑战。因此，探索新的肿瘤特异性靶点并开发创新疗法至关重要。近年来，研究发现IL-1受体相关蛋白（IL-1RRP）在多种恶性肿瘤中异常表达，并参与调控肿瘤微环境（TME）的炎症反应及肿瘤进展，使其成为极具潜力的治疗靶点。

IL-1RRP是IL-1受体超家族的重要成员，参与调控IL-1、IL-33及IL-36等细胞因子的信号转导，这些信号通路在多种癌症中发挥促肿瘤作用。研究表明，IL-1RRP在血液系统恶性肿瘤（如急性髓系白血病、慢性粒细胞白血病）及实体瘤（如胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌等）中显著上调。目前，针对IL-1RRP的多种治疗策略正在开发中，包括单克隆抗体、CAR-T细胞疗法及小分子抑制剂，部分已进入临床试验阶段。

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IL-1超家族及其受体系统

IL-1超家族由11种细胞因子、5种受体及5种辅助受体组成，其成员在炎症、免疫调节及肿瘤发生中发挥关键作用。根据其共受体的不同，IL-1超家族可分为四个亚群：

IL-1亚家族：包括IL-1α、IL-1β及其受体IL-1RI/IL-1RII，依赖IL-1RRP传递信号。

IL-33亚家族：IL-33通过ST2（IL-1RL1）受体结合IL-1RRP激活下游通路。

IL-36亚家族：包括IL-36α、IL-36β、IL-36γ，其信号转导需IL-1RRP参与。

IL-18亚家族：IL-18和IL-37通过IL-18Rα/IL-18Rβ传递信号，不依赖IL-1RRP。

IL-1RRP作为共受体，在IL-1、IL-33及IL-36的信号通路中起核心作用，其异常激活可促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及免疫逃逸。

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IL-1RRP的结构与信号转导机制

IL-1RRP属于I型跨膜蛋白，其结构包含：

胞外区：由三个免疫球蛋白样结构域（D1-D3）组成，负责与IL-1家族受体（如IL-1RI、ST2、IL-36R）形成复合物。

跨膜区：锚定于细胞膜。

胞内区：含有Toll/IL-1受体（TIR）结构域，可招募下游适配蛋白（如MyD88、IRAKs、TRAF6），激活NF-κB和MAPK信号通路。

IL-1RRP存在多种剪接变体，包括：

膜结合型（mIL-1RRP）：主要参与炎症及肿瘤信号转导。

可溶性形式（sIL-1RRP）：通过竞争性结合细胞因子抑制IL-1信号，发挥负调控作用。

IL-1RRPβ（AcPb）：具有独特的C端延伸结构，可能参与神经免疫调节。

信号通路激活过程：

IL-1家族细胞因子（如IL-1β、IL-33）先与主受体（如IL-1RI或ST2）结合。

受体复合物招募IL-1RRP，形成功能性信号转导单元。

胞内TIR结构域二聚化，募集MyD88、IRAK4等适配分子，激活下游NF-κB和MAPK通路，促进促炎因子（如IL-6、TNF-α）的释放。

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IL-1RRP在肿瘤中的表达及功能

1. 血液系统恶性肿瘤

慢性粒细胞白血病（CML）：IL-1RRP在CML干细胞中高表达，促进细胞存活及耐药性。

急性髓系白血病（AML）：IL-1RRP敲除可抑制AML细胞集落形成并诱导凋亡，提示其作为治疗靶点的潜力。

2. 实体瘤

胰腺导管腺癌（PDAC）：81%的PDAC患者肿瘤组织高表达IL-1RRP，其沉默可抑制肿瘤增殖并阻滞细胞周期。

尤因肉瘤：IL-1RRP mRNA及蛋白水平显著升高，与肿瘤侵袭性相关。

其他癌症：非小细胞肺癌（NSCLC）、三阴性乳腺癌（TNBC）、胃腺癌等均发现IL-1RRP过表达。

3. 促肿瘤机制

促进增殖：通过ERK/MAPK通路驱动肿瘤生长。

增强侵袭：调控基质金属蛋白酶（MMPs）促进转移。

免疫逃逸：激活TME中的髓系细胞，抑制抗肿瘤免疫应答。

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IL-1RRP在肿瘤微环境（TME）中的作用

TME中的炎症反应是肿瘤进展的关键驱动力，IL-1RRP通过以下机制参与调控：

巨噬细胞极化：IL-1β/IL-1RRP轴促进M2型巨噬细胞分化，抑制T细胞功能。

Th17细胞分化：IL-1RRP依赖的IL-1信号促进Th17细胞扩增，分泌IL-17以促进血管生成。

中性粒细胞招募：IL-1RRP激活CXCL8/CXCR2轴，募集促肿瘤中性粒细胞（TANs）。

成纤维细胞活化：癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过IL-1RRP信号促进基质重塑。

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靶向IL-1RRP的治疗策略

目前主要开发以下两类疗法：

1. 单克隆抗体

Nadunolimab（CAN04）：由Cantargia公司开发，通过阻断IL-1RRP并诱导ADCC杀伤肿瘤细胞，已进入临床试验（NCT03267316），初步数据显示良好耐受性。

其他抗体：如IL-1RRP拮抗剂可抑制IL-1/IL-33信号，减少TME炎症。

2. CAR-T细胞疗法

法国团队开发的抗IL-1RRP CAR-T（NCT02842320）正在评估其对血液瘤和实体瘤的疗效。

3. 小分子抑制剂

靶向IL-1RRP下游信号分子（如IRAK4、MyD88）的抑制剂正在临床前研究中。

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展望

IL-1RRP作为IL-1信号通路的核心共受体，在肿瘤发生、免疫逃逸及TME调控中发挥多重作用。随着对其分子机制的深入理解，靶向IL-1RRP的疗法有望为难治性癌症提供新的治疗选择。未来研究需进一步明确其在不同癌症中的特异性功能，并优化联合治疗策略（如与免疫检查点抑制剂联用）。这一领域的进展将为肿瘤精准治疗开辟新的道路。