IL-1受体家族与炎症性疾病的分子机制及治疗进展

引言
白细胞介素-1（IL-1）家族是先天免疫系统中调控炎症反应的核心细胞因子群，其成员通过结合特异性受体复合物参与多种病理生理过程。根据受体结合特征，IL-1家族可分为IL-1、IL-18和IL-36三个亚家族。其中，IL-18亚家族的关键共受体IL-1R5（即IL-18Rα）在感染、自身免疫病及代谢性疾病中发挥重要作用。本文系统阐述IL-1R5介导的信号通路及其相关疾病的分子机制，并综述当前靶向治疗的临床研究进展。

一、IL-1受体家族的结构与分类

1. 受体结构特征
   所有IL-1家族成员均含有保守的AXD基序（A：脂肪族氨基酸；X：任意氨基酸；D：天冬氨酸），该基序是受体识别的关键结构域。IL-1受体家族均为I型跨膜蛋白，其胞外段包含免疫球蛋白样结构域（Ig-like domains），胞内段具有Toll/IL-1受体（TIR）结构域，负责下游信号转导。

2. 亚家族分类依据

• IL-1亚家族：包括IL-1α、IL-1β和IL-33，通过共受体IL-1R3（IL-1RAcP）形成功能性复合物。

• IL-18亚家族：以IL-18和IL-37为代表，依赖IL-1R5（IL-18Rα）作为共受体。

• IL-36亚家族：成员（如IL-36α/β/γ）则与IL-1R6（IL-1RL2）结合。

二、IL-1R5/IL-18Rα的生物学特性

1. 分子结构与功能
   IL-1R5是一种跨膜蛋白，其基因定位于人类2号染色体q12区域。与IL-1R1类似，IL-1R5需与辅助受体（如IL-1R7/IL-18Rβ）形成异源二聚体才能启动信号转导。值得注意的是，IL-1R5的可溶性形式（sIL-1R5）可通过膜蛋白水解或选择性剪接生成，具有中和IL-18的活性。

2. 信号通路机制
   当IL-18与IL-1R5结合后，招募IL-1R7形成复合物，导致TIR结构域聚集并激活髓样分化因子88（MyD88），进而激活NF-κB和MAPK通路，促进促炎因子（如IFN-γ、TNF-α）的释放。而IL-37虽与IL-1R5结合，却通过抑制MyD88磷酸化发挥抗炎作用（图1）。

三、IL-1R5相关炎症性疾病的病理机制

1. 自身免疫性疾病

• 类风湿关节炎（RA）：尽管Meta分析未明确IL-18基因多态性与RA风险的相关性，但患者滑液中IL-18水平升高可激活滑膜成纤维细胞，促进基质金属蛋白酶（MMPs）分泌，加剧关节破坏。

• 系统性红斑狼疮（SLE）：IL-18通过促进Th1反应和B细胞活化，参与抗dsDNA抗体产生。临床研究显示，SLE患者血清IL-18水平与疾病活动度（SLEDAI评分）呈正相关。

2. 代谢性疾病

• 痛风性关节炎：尿酸晶体通过NLRP3炎症小体激活caspase-1，切割pro-IL-18为活性形式，进而趋化中性粒细胞浸润关节腔。动物模型证实，IL-1R5敲除小鼠的炎症反应显著减轻。

• 2型糖尿病：IL-18可诱导胰岛β细胞凋亡，而IL-37通过抑制IL-1R5信号改善胰岛素抵抗。

3. 过敏性疾病
   IL-18与IL-33协同促进Th2型免疫反应，在过敏性哮喘中，IL-1R5+肥大细胞释放组胺和白三烯，导致气道高反应性。临床试验（如NCT03469934）正在评估抗IL-1R5抗体对重度哮喘的疗效。

四、靶向IL-1R5的治疗策略

1. 中和抗体与受体拮抗剂

• Tadekinig alfa（重组IL-18结合蛋白）：在II期临床试验中显示对AoSD患者具有临床改善潜力，但因商业策略终止开发。

• GSK1070806（抗IL-18单抗）：目前针对克罗恩病和糖尿病的试验（NCT03681067）正在进行。

2. 基因治疗与小分子抑制剂

• siRNA靶向IL-1R5：在银屑病模型中可减少表皮增厚和炎性浸润。

• NLRP3抑制剂（如MCC950）：通过阻断IL-18前体加工间接调控IL-1R5信号。

3. 联合治疗潜力
   IL-1R5抑制剂与JAK抑制剂（如托法替布）联用，可能协同抑制Th1/Th17通路，目前已在RA动物模型中取得初步成果。

五、挑战与展望
尽管靶向IL-1R5的治疗显示出广阔前景，但仍存在以下问题：

1. 信号通路的复杂性：IL-18与IL-37通过同一受体发挥相反作用，需开发特异性调控手段。

2. 生物标志物缺乏：亟需明确IL-1R5激活的预测性标志物以指导精准治疗。

3. 长期安全性：IL-1R5参与抗感染免疫，长期抑制可能增加感染风险。

未来研究应聚焦于受体构象调控、组织特异性递药系统及双功能抗体设计，以优化治疗效果。

结论
IL-1R5作为IL-18信号转导的核心受体，在多种炎症性疾病中扮演双重角色。深入解析其结构-功能关系及调控网络，将为开发新一代抗炎药物提供重要靶点。随着生物技术的进步，靶向IL-1R5的个体化治疗方案有望成为临床现实。