LDS1B：临床特征、分子机制与诊疗进展

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LDS1B（Loeys-Dietz Syndrome Type 1B）是 Loeys-Dietz 综合征（LDS）中由 TGFBR2 基因突变所致的重要亚型，占所有 LDS 病例的 20%-30%。

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一、LDS1B 的定义与疾病分类学地位

LDS1B（Loeys-Dietz Syndrome Type 1B）是 Loeys-Dietz 综合征（LDS）中由 TGFBR2 基因突变所致的重要亚型，占所有 LDS 病例的 20%-30%。LDS 作为一组 TGF-β 信号通路异常相关的遗传性结缔组织病，自 2005 年由 Loeys 和 Dietz 系统描述后，改变了传统结缔组织病的分类格局。

LDS1B 为常染色体显性遗传，致病基因 TGFBR2 定位于 3p24.1 染色体，其功能缺陷通过扰乱 TGF-β 信号传导平衡，引发结缔组织合成代谢异常，导致多器官系统病变。随着分子诊断技术进步，LDS1B 的疾病边界日益清晰，在遗传性血管疾病鉴别诊断中的价值愈发突出，其独特的临床表型谱和遗传异质性成为区别于其他亚型的重要特征。

二、LDS1B 的分子致病机制

（一）TGFBR2 基因功能与突变类型

TGFBR2 基因编码的转化生长因子 β 受体 2 是 TGF-β 信号通路的核心组件，属丝氨酸 / 苏氨酸激酶受体家族。该受体通过与 TGF-β 配体结合形成复合物，激活 Smad 依赖及非 Smad 下游通路，调控细胞增殖、分化、凋亡及 extracellular 基质合成等关键生物学过程，对维持结缔组织细胞结构稳定性至关重要。

LDS1B 的致病突变以 TGFBR2 基因错义突变为主，少数为无义或移码突变，热点集中于激酶结构域编码区。这些突变导致受体蛋白结构异常，使其无法正常结合配体或传递信号，造成通路功能性失活。研究证实，突变受体还可通过显性负效应抑制野生型受体功能，进一步加剧信号通路失衡。

（二）TGF-β 信号通路失衡的病理效应

TGFBR2 功能缺陷引发的 TGF-β 信号通路异常是 LDS1B 发病的核心机制。在血管系统中，通路失衡导致血管平滑肌细胞分化障碍、弹性纤维合成减少，使血管壁结构脆弱，易发生主动脉瘤和夹层等致命事件。骨骼系统受累则因成骨与破骨细胞功能失衡，表现为颅骨骨缝早闭、脊柱侧弯及关节松弛等畸形。

此外，通路异常还可解释心脏瓣膜病变、肺气肿倾向及皮肤纹理增粗等多系统表现。最新研究提示 TGFBR2 突变可能影响免疫调节功能，但这一关联仍需更多研究验证。

三、LDS1B 的临床特征与多系统表现

（一）心血管系统异常

心血管受累是 LDS1B 最严重的表现，主动脉疾病尤为突出。患者主动脉根部扩张出现早、进展快，平均诊断年龄显著低于马方综合征患者。主动脉夹层可发生于任何年龄段，且不限于升主动脉，降主动脉及胸腹主动脉均可能受累，与传统主动脉疾病分布特征不同。

除主动脉病变外，常伴有二尖瓣脱垂、三尖瓣关闭不全等瓣膜异常，部分患者存在房间隔缺损、室间隔缺损等先天性心脏病。肺动脉扩张及肺动脉高压也较常见，严重者可致右心功能衰竭，影响预后。

（二）骨骼与颅面部特征

骨骼系统表现具有特征性，包括鸡胸或漏斗胸、脊柱侧凸、关节过度活动等。四肢长骨细长、指（趾）过长，但骨骼比例失调程度较马方综合征轻。颅面部特征为大头畸形、眼距增宽、悬雍垂分裂或腭裂、面部皮肤薄而透明，对临床识别具有重要提示意义。

骨骼异常进展呈年龄依赖性，儿童期以颅骨和脊柱畸形为主，成年后则以关节退行性变和骨质疏松为特征，骨密度检测常显示骨量减少，骨折风险增高。

（三）其他系统表现

皮肤软组织受累表现为皮肤松弛、易青紫、瘢痕形成不良，部分患者出现腹股沟疝、脐疝等腹壁缺损。呼吸系统常见肺叶发育不全、自发性气胸及阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，可能与肺实质结缔组织异常相关。泌尿系统偶见肾发育不全等畸形，临床意义相对次要。

神经系统方面，少数患者因颅骨狭窄致颅内压增高，出现头痛、视力下降等症状，严重者需手术。认知功能通常正常，但儿童患者注意力缺陷多动障碍较常见，与 TGF-β 信号通路对神经发育的影响相关。

四、LDS1B 的诊断方法与鉴别诊断

（一）诊断方法与标准

临床诊断主要依据多系统特征表现结合家族史，国际通用标准强调主动脉根部扩张、动脉夹层、颅面部特征及骨骼畸形的组合出现，其中主动脉疾病和特征性面容是重要线索。LDS 临床评分系统通过量化心血管、骨骼、颅面部及皮肤表现，结合家族史实现疑似诊断。

分子遗传学检测是确诊金标准，下一代测序（NGS）技术可全面分析 TGFBR2 基因，靶向基因 panel 可同时筛查相关基因明确突变类型。Sanger 测序用于已知突变验证和家系检测，多重连接依赖探针扩增（MLPA）技术可检测大片段缺失或重复突变。基因检测结果需结合临床表型解读，意义未明变异需通过功能实验验证致病性。

（二）主要鉴别诊断

与其他 LDS 亚型鉴别中，LDS1A（TGFBR1 突变）表型相似但主动脉病变进展较慢；LDS2（SMAD3 突变）骨骼畸形更严重且早发关节炎，肺动脉受累较少。分子诊断是区分各亚型的可靠方法，决定遗传咨询和预后评估差异。

与马方综合征鉴别时，LDS1B 具有更明显颅面部特征（腭裂、眼距增宽）和更严重血管病变，主动脉夹层发生更早更广泛。分子层面，马方综合征由 FBN1 突变致 TGF-β 通路间接调控异常，而 LDS1B 为 TGFBR2 直接突变，导致治疗反应和预后差异。此外还需与血管型 Ehlers-Danlos 综合征、Shprintzen-Goldberg 综合征等鉴别，依赖临床表型分析和基因检测。

五、LDS1B 的治疗与管理策略

（一）血管疾病监测与干预

治疗核心是预防和处理主动脉及血管并发症。定期影像学监测至关重要，儿童每 6-12 个月行心脏超声检查，成人需结合 CTA 或 MRI 评估主动脉全貌。当主动脉根部直径达 4.0cm 或扩张速度超 0.5cm / 年时，应考虑外科手术，主动脉根部置换术为主要方式，保留瓣膜的术式可减少瓣膜相关并发症。

药物治疗以血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂（ARB）和 β 受体阻滞剂为主，ARB 类药物可通过抑制 TGF-β 信号通路过度激活减缓扩张速度。目前尚无特异性药物，需根据血压、心率及合并症个体化选择。

（二）多系统综合管理

骨骼系统异常需多学科协作，脊柱侧弯早期可用支具治疗，进展明显者需脊柱融合术；关节过度活动患者应行物理治疗增强肌肉力量。颅面部畸形如腭裂需婴幼儿期修复，改善进食和发音功能。

遗传咨询是管理重要组成，确诊患者家庭成员应行基因检测和临床评估，实现早发现早干预。女性患者妊娠管理需谨慎，妊娠期主动脉夹层风险显著增加，需在多学科团队指导下制定计划和监测方案。

六、LDS1B 的研究进展与未来展望

近年 LDS1B 基础与临床研究取得进展，分子机制研究揭示 TGF-β 信号通路异常的具体分子事件，为靶向治疗奠定基础。循环 TGF-β 配体水平、microRNA 表达谱等新型生物标志物探索，有望为疾病监测和疗效评估提供新工具。

治疗方面，TGF-β 信号通路小分子抑制剂和基因治疗处于临床前研究阶段，动物实验显示部分药物可改善血管壁结构异常。精准医学发展推动基于基因突变类型的个体化治疗研究，多中心临床注册有助于积累长期预后数据优化指南。

作为罕见病，LDS1B 研究面临病例匮乏等挑战，国际协作网络和患者登记系统完善将促进基础与临床转化。未来通过多学科协作和技术创新，其诊疗水平将进一步提升，为罕见结缔组织病研究提供范例。

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