LGALS1 在非小细胞肺癌发生发展中的作用机制研究进展

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LGALS1（半乳凝素 1）是半乳糖凝集素家族的重要成员，作为保守的糖链结合蛋白，其编码基因位于人类染色体特定区域，蛋白结构含典型的碳水化合物识别结构域（CRD），可特异性结合含 β- 半乳糖苷的糖链结构。

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一、LGALS1 的分子特征与生物学功能概述

LGALS1（半乳凝素 1）是半乳糖凝集素家族的重要成员，作为保守的糖链结合蛋白，其编码基因位于人类染色体特定区域，蛋白结构含典型的碳水化合物识别结构域（CRD），可特异性结合含 β- 半乳糖苷的糖链结构。LGALS1 为可溶性蛋白，既能在细胞内发挥作用，也可分泌至细胞外参与细胞间信号传递，其表达受转录因子和表观遗传机制调控，在不同组织和病理状态下呈现特异性表达模式。

生理状态下，LGALS1 参与免疫调节、细胞黏附、血管生成等生物学过程。在免疫系统中，通过调节 T 细胞活性维持免疫耐受；胚胎发育阶段，调控细胞增殖分化参与组织器官形成；成年个体中，在维持组织稳态和损伤修复中发挥重要作用。这些功能的实现依赖于其与细胞表面糖蛋白、细胞外基质及细胞因子的相互作用，通过激活下游信号通路影响细胞命运。

二、LGALS1 在非小细胞肺癌中的表达特征

（一）临床样本中的表达差异

通过对肿瘤基因组图谱（TCGA）和基因表达综合数据库（GEO）的分析发现，LGALS1 在非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤组织中显著过表达，mRNA 和蛋白水平较癌旁正常肺组织上调 2-3 倍。临床相关性分析显示，LGALS1 高表达与患者不良临床病理特征密切相关，包括肿瘤大小、淋巴结转移及临床分期，且是总生存期缩短的独立危险因素。

在 NSCLC 不同亚型中，LGALS1 在肺鳞癌中的表达略高于肺腺癌，但均显著高于正常组织。免疫组化显示其主要定位于肿瘤细胞的细胞质和细胞膜，部分病例肿瘤间质亦呈阳性，提示可能通过自分泌或旁分泌方式发挥作用，具有作为诊断标志物的潜在价值。

（二）表达调控机制

LGALS1 在 NSCLC 中的过表达受多层次机制调控。表观遗传层面，其基因启动子低甲基化是表达上调的重要原因，DNA 甲基转移酶抑制剂可增强其表达。转录调控方面，NF-κB、HIF-1α 等转录因子在炎症或缺氧条件下结合其启动子促进转录。此外，非编码 RNA 参与调控，部分致癌 miRNA 通过靶向其 3' 非翻译区抑制表达，而 NSCLC 中这些 miRNA 下调可能解除抑制。肿瘤微环境中的 TGF-β、IL-6 等细胞因子也可诱导 LGALS1 表达，形成正反馈调节环路。

三、LGALS1 与 NCAPG 的相互作用及功能协同

（一）蛋白相互作用的鉴定

近期研究发现，LGALS1 与非平滑肌细胞凝集素 I 复合物 G 亚单位（NCAPG）存在直接蛋白相互作用。NCAPG 作为凝聚素复合物核心组分，参与有丝分裂中染色体凝聚和分离调控，近年证实其在多种肿瘤中发挥癌基因作用。通过免疫共沉淀和质谱分析证实，两者在 NSCLC 细胞中形成蛋白复合物，相互作用依赖于 LGALS1 的碳水化合物识别结构域和 NCAPG 的特定功能区域。共聚焦显微镜显示两者在细胞内共定位，有丝分裂期共定位信号增强，提示与细胞周期调控相关，且相互作用具有剂量依赖性和特异性。

（二）功能协同效应

LGALS1 与 NCAPG 的相互作用显著影响 NSCLC 细胞功能。细胞增殖方面，共表达可协同促进体外增殖，使细胞周期 G1 期缩短、S 期比例增加，Ki-67 表达升高。体内实验显示，共表达组裸鼠移植瘤生长更快，增殖指数显著提高。肿瘤转移方面，共表达组细胞迁移距离和穿膜细胞数增加，上皮 - 间质转化（EMT）标志物变化明显，E - 钙粘蛋白下调，N - 钙粘蛋白和波形蛋白上调，提示协同促进 EMT 过程，在 NSCLC 恶性进展中发挥重要作用。

四、LGALS1 介导的信号通路机制

（一）LGALS1/SPARC 轴的作用

LGALS1 通过调控 SPARC（富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白）表达发挥促癌功能。其可结合 SPARC 启动子或通过蛋白相互作用增强转录活性，导致 SPARC 在 NSCLC 中上调。SPARC 作为分泌型糖蛋白，调节细胞外基质重塑和血管通透性，高表达可增强肿瘤侵袭能力并促进血管生成。实验显示，LGALS1 介导的 SPARC 上调增加肿瘤血管通透性，促进肿瘤细胞进入血液循环形成转移灶。乌拉坦诱导的小鼠肺癌模型中，LGALS1 敲除显著降低 SPARC 表达，肺肿瘤转移能力减弱，且 SPARC 可激活 PI3K/Akt 通路增强肿瘤细胞存活和增殖。

（二）对 EMT 信号通路的调控

LGALS1 通过调控 EMT 相关信号通路促进 NSCLC 恶性进展。机制上可激活 Smad2/3 信号通路，促进 Snail、Twist 核转位，抑制 E - 钙粘蛋白表达，增强肿瘤细胞间质表型。同时，通过与细胞膜整合素结合激活 FAK/Src 通路，促进细胞骨架重组和伪足形成，增强迁移能力。在 NCAPG 存在时，LGALS1 对 EMT 信号通路的激活作用更显著，下游靶基因表达进一步升高，提示两者相互作用可能通过增强信号传导效率放大促转移效应。

五、LGALS1 在非小细胞肺癌中的功能验证

体外实验证实，LGALS1 敲除显著抑制 NSCLC 细胞增殖，使细胞周期停滞于 G1 期，增加凋亡比例，克隆形成效率降低 50% 以上。迁移和侵袭实验中，敲除细胞运动和基质降解能力下降，MMP2、MMP9 表达降低。rescue 实验显示外源性回补 LGALS1 可恢复敲除细胞的恶性表型，验证其直接作用。

体内实验中，裸鼠皮下移植瘤模型显示 LGALS1 高表达组肿瘤生长更快，微血管密度增加。尾静脉注射转移模型中，高表达细胞肺转移灶更多。乌拉坦诱导的自发性肺癌模型中，LGALS1 敲除小鼠肺肿瘤发生率降低、数目减少，进展延缓，生存期延长，体内外实验共同证实其在 NSCLC 发生发展中的重要作用。

六、LGALS1 的临床价值与研究展望

（一）诊断与预后价值

LGALS1 作为潜在生物标志物，可通过免疫组化或血液检测辅助 NSCLC 早期诊断。临床数据显示其表达水平可作为独立预后指标，高表达患者复发风险增加，总生存期缩短，与其他参数联合可提高预后评估准确性。疗效监测中，其表达变化可反映治疗响应，有效患者往往伴随表达下降，成为动态监测指标。

（二）治疗靶点潜力与未来方向

LGALS1 具有成为治疗靶点的潜力，靶向策略包括开发中和抗体、小分子抑制剂及寡核苷酸药物等。体外实验显示中和抗体可抑制 NSCLC 增殖侵袭，增强化疗敏感性；动物模型中靶向治疗可减小肿瘤体积，减少转移灶且毒副作用小。联合抑制 LGALS1 与 NCAPG 相互作用或靶向 LGALS1/SPARC 轴可能产生协同效应。

未来研究应聚焦：解析 LGALS1 与 NCAPG 相互作用的分子细节，明确关键结合位点；探索不同 NSCLC 亚型中的功能差异，实现个体化治疗；研究其与肿瘤微环境其他细胞的相互作用；开发联合治疗方案克服耐药。随着技术发展，LGALS1 的作用机制将更全面揭示，临床转化有望为 NSCLC 患者带来新希望。

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