LIF 信号通路在皮层发育中的调控作用研究进展

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一、LIF 的分子特征与皮层发育研究背景

白血病抑制因子（Leukemia-inhibitory factor, LIF）是 interleukin-6 细胞因子家族的重要成员，其编码基因位于人类染色体特定区域，通过与细胞膜上的 LIF 受体（LIFR）及 gp130 共受体结合形成复合物，激活下游 JAK-STAT、MAPK 及 PI3K 等信号通路，参与细胞增殖、分化及存活等多种生物学过程。作为一种多功能细胞因子，LIF 在胚胎发育、免疫调节及组织修复等生理过程中发挥关键作用，尤其在神经系统发育中的调控功能近年来备受关注。

大脑皮层的正常发育依赖于神经干细胞的精确调控，其中放射状胶质细胞（Radial glial, RG）作为主要的神经前体细胞，其增殖与分化平衡对皮层结构形成至关重要。外侧放射状胶质细胞（outer radial glial cells, oRG）作为 RG 的重要亚型，在人类皮层发育中数量显著扩增，通过产生神经元和胶质细胞参与皮层分层及神经网络构建。研究发现 oRG 细胞在神经发生过程中高表达 LIFR，提示 LIF 信号通路可能参与调控 oRG 细胞的命运决定，但其具体作用机制尚未完全阐明。

二、LIF 信号通路在神经细胞中的表达特征

（一）细胞特异性表达模式

通过免疫荧光共染色技术对皮层组织进行分析发现，LIF 受体 LIFR 与放射状胶质细胞标记物 NESTIN 在背侧皮层区域存在共定位，表明 LIF 信号主要在皮层放射状胶质细胞中激活。进一步研究显示，LIFR 的表达具有区域特异性，主要分布于背侧皮层的 oRG 细胞中，而在腹侧节丘等其他神经区域表达水平较低。单细胞 RNA 测序数据分析证实，LIFR 在皮层发育过程中呈现动态表达模式，在神经发生高峰期的 oRG 细胞中表达量达到最高。

LIF 配体的表达同样具有时空特异性，在皮层发育的神经发生阶段，LIF 的分泌水平显著升高并达到表达高峰，与 oRG 细胞的增殖活跃期相吻合。这种配体与受体的时空表达匹配，为 LIF 信号通路调控 oRG 细胞功能提供了结构基础，提示其可能在皮层发育关键时期发挥重要调控作用。

（二）信号激活的细胞类型特异性

功能研究表明，皮层 oRG 细胞是响应 LIF 信号的主要细胞类型。通过构建皮层类器官模型并检测信号通路活性发现，LIF 处理后，oRG 细胞中 STAT3 的磷酸化水平显著升高，而其他神经前体细胞类型中未观察到明显的信号激活。这种细胞类型特异性的信号响应，可能与 oRG 细胞中高表达的 LIFR 及下游信号分子有关，使其能够特异性接收并传递 LIF 信号，进而调控自身生物学行为。

三、LIF 信号通路对皮层发育的功能调控

（一）对 oRG 细胞增殖与自我更新的影响

皮层类器官模型研究证实，LIF 信号通路激活对 oRG 细胞的增殖能力具有显著调控作用。在原代神经培养的皮层类器官中加入重组 LIF 蛋白后，oRG 细胞的数量明显增加，其特异性标记物 Pax6 和 HOPX 的表达水平显著上调。细胞周期分析显示，LIF 处理使 oRG 细胞的 G1 期缩短，S 期细胞比例增加，表明 LIF 信号可促进 oRG 细胞的增殖循环，维持其自我更新能力。

相反，使用 LIF 信号通路抑制剂处理类器官后，oRG 细胞数量显著减少，同时伴随细胞分化标志物表达增加，提示抑制 LIF 信号会促进 oRG 细胞脱离增殖状态并启动分化程序。这些结果表明 LIF 信号通路是维持 oRG 细胞增殖能力的关键调控因子，通过平衡增殖与分化参与皮层发育过程。

（二）对神经元产生的调控作用

除影响 oRG 细胞增殖外，LIF 信号通路还通过调控细胞命运决定参与皮层神经元的产生。研究发现激活 LIF 信号通路可显著增加中间神经元的数量，在皮层类器官中，LIF 处理后中间神经元标记物 GABA、DLX2 和 SST 的表达水平明显升高，而兴奋性神经元标记物表达无显著变化，表明 LIF 信号对神经元亚型产生具有选择性调控作用。

谱系追踪实验进一步证实，LIF 信号激活后，oRG 细胞向中间神经元的分化比例显著增加，提示 LIF 可能通过诱导 oRG 细胞的命运偏向，促进中间神经元产生。这一发现揭示了 LIF 信号通路在皮层神经元亚型多样性调控中的重要作用，为理解人类皮层复杂神经网络的形成机制提供了新视角。

四、LIF 信号通路的作用机制及研究意义

（一）分子调控机制

机制研究表明，LIF 信号通路通过激活 STAT3 转录因子发挥调控作用。在 oRG 细胞中，LIF 与 LIFR/gp130 复合物结合后，招募 JAK 激酶磷酸化 STAT3，使其进入细胞核并结合下游靶基因的启动子区域。芯片测序分析发现，STAT3 可直接调控细胞周期相关基因（如 Cyclin D1）和神经分化相关基因（如 NeuroD1）的表达，通过促进增殖相关基因表达和抑制分化相关基因转录，维持 oRG 细胞特性并调控其向中间神经元分化。

此外，LIF 信号还可通过与其他信号通路（如 Notch 通路）的交叉对话，协同调控 oRG 细胞的命运决定，这种信号网络的协同作用可能是保证皮层发育精确调控的重要机制。

（二）研究价值与展望

LIF 信号通路调控皮层发育的研究为理解人类大脑皮层形成机制提供了重要见解。鉴于 oRG 细胞在人类皮层扩张中的关键作用，阐明 LIF 信号对 oRG 细胞的调控机制有助于揭示人类皮层进化的分子基础。在临床转化方面，该研究为神经发育异常疾病的研究提供了新方向，LIF 信号通路异常可能与皮层发育障碍相关疾病的发生有关，靶向调控 LIF 信号可能成为相关疾病的潜在治疗策略。

未来研究可进一步探索 LIF 信号通路与其他皮层发育调控因子的相互作用，明确其在不同物种皮层发育中的功能差异，并通过构建更精准的类器官模型模拟人类皮层发育过程，深入解析 LIF 信号的时空调控网络，为神经发育生物学研究和相关疾病治疗提供更坚实的理论基础。

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参考文献

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