Lokivetmab 的药理机制与临床应用研究进展

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Lokivetmab 是针对犬源白细胞介素 - 31（IL-31）的单克隆抗体，属新型靶向生物制剂，通过杂交瘤或重组 DNA 技术研发，旨在特异性阻断 IL-31 介导的瘙痒信号通路。

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一、Lokivetmab 的分子特征与研发背景

Lokivetmab 是针对犬源白细胞介素 - 31（IL-31）的单克隆抗体，属新型靶向生物制剂，通过杂交瘤或重组 DNA 技术研发，旨在特异性阻断 IL-31 介导的瘙痒信号通路。作为首个获监管批准用于治疗犬过敏性皮肤病的单克隆抗体，它填补了兽医领域靶向抗瘙痒治疗的空白，为宠物皮肤病精准治疗提供新选择。

IL-31 由活化的 T 淋巴细胞、肥大细胞等分泌，是过敏性炎症关键促炎因子。研究发现其通过与皮肤感觉神经末梢的 IL-31 受体（IL-31RA）结合，激活下游信号通路引发瘙痒和皮肤炎症。犬过敏性皮肤病患犬 IL-31 水平异常升高且与瘙痒程度正相关，这为 Lokivetmab 靶向治疗提供坚实理论基础。其研发基于对 IL-31 生物学功能的深入理解，通过特异性中和 IL-31 活性阻断受体相互作用，从而缓解症状。

二、Lokivetmab 的分子结构与作用机制

（一）分子结构特征

Lokivetmab 属 IgG 类单克隆抗体，由两条重链和两条轻链经二硫键连接形成 Y 型结构，分子量约 150 kDa。重链可变区的三个互补决定区（CDRs）负责特异性识别结合 IL-31 抗原表位，经定向进化筛选具有极高特异性和亲和力。与传统多克隆抗体相比，它均一性高，抗原结合位点精确匹配犬 IL-31 氨基酸序列，避免与其他细胞因子交叉反应。

通过蛋白质工程优化，其半衰期显著延长，生物利用度提高，为长效治疗奠定基础。Fc 段经改造降低与犬免疫系统 Fc 受体的结合能力，减少抗体依赖的细胞毒性（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）效应，提升用药安全性。

（二）作用机制解析

Lokivetmab 核心作用是竞争性结合犬 IL-31，阻止其与 IL-31 受体复合物（IL-31RA/OSMRβ）结合，阻断下游信号传导。IL-31 受体主要表达于皮肤感觉神经细胞、角质形成细胞和免疫细胞表面，结合后激活 JAK-STAT、MAPK 等通路，引发神经兴奋和炎症介质释放，导致瘙痒和皮肤损伤。

Lokivetmab 与 IL-31 结合具高度特异性和亲和力，解离常数（Kd）达纳摩尔级，高效中和游离 IL-31。体外实验显示其可浓度依赖性抑制 IL-31 诱导的神经细胞钙离子内流及 IL-6、TNF-α 等炎症因子释放。在皮肤组织中，它通过减少 IL-31 介导的神经敏化降低瘙痒感受器兴奋性，减轻犬瘙痒和搔抓行为，间接减少皮肤损伤和继发感染风险。

三、Lokivetmab 的药代动力学特征

（一）吸收与分布

Lokivetmab 采用皮下注射给药，在犬体内生物利用度良好，给药后 1-2 天达血药峰浓度（Cmax）。吸收速率受注射部位、皮下脂肪厚度等影响，但总体稳定，个体差异小。药代动力学研究显示，单次皮下注射推荐剂量后血药浓度 - 时间曲线呈单室模型，半衰期约 1-2 周，显著长于传统小分子药物。

体内分布上，它主要存在于血液和 extracellular 液，能透过炎症部位血管内皮屏障到达皮肤组织。组织分布研究表明，给药后皮肤组织药物浓度显著高于非炎症组织，这与炎症部位血管通透性增加及 IL-31 抗原介导的药物靶向聚集有关。皮肤中药物半衰期略长于血液，利于持续发挥局部抗炎止痒作用。

（二）代谢与排泄

作为蛋白质类药物，Lokivetmab 代谢途径与内源性抗体相似，主要经网状内皮系统被吞噬细胞摄取分解为氨基酸供机体再利用，不通过肝脏细胞色素 P450 酶系统代谢，与其他药物代谢性相互作用少。排泄主要为肾脏排泄代谢产物，原型药物在尿液中含量极低。

特殊生理状态药代动力学研究显示，老年犬和轻度肝肾功能不全犬的药代参数无显著变化，无需调整剂量。但严重营养不良或蛋白质丢失性疾病患犬可能影响药物分布清除，需依个体调整给药方案。

四、Lokivetmab 的临床应用范围

（一）过敏性皮肤病的治疗

Lokivetmab 临床主要用于治疗犬过敏性皮肤病引起的瘙痒，包括特应性皮炎、食物过敏、跳蚤过敏性皮炎等。临床试验显示，中度至重度患犬单次注射后 1-2 周瘙痒明显改善，搔抓频率降低，皮肤红斑和损伤减轻。

在特应性皮炎治疗中，它可作为长期维持药物，与糖皮质激素或免疫抑制剂联用能减少传统药物用量和不良反应。多中心随机对照试验显示，用药 4 周后瘙痒评分较安慰剂组降低 50% 以上，皮肤病变改善率 60%-70%，疗效可持续 4-8 周，减少给药频率。对糖皮质激素耐药或不耐受患犬，它可作为替代选择提高安全性。

（二）其他潜在应用领域

除过敏性皮肤病外，Lokivetmab 在其他 IL-31 相关疾病中显潜在价值。研究发现 IL-31 参与犬异位性皮炎合并的外耳道炎、肛周瘙痒等，初步观察显示其对这些并发症瘙痒有缓解作用。兽医研究中它被用于探索 IL-31 在猫、马等其他物种过敏性疾病中的作用，为跨物种治疗提供参考。

此外，其成功为人类皮肤病治疗提供借鉴。犬与人类特应性皮炎发病机制相似，其作用机制研究助力理解 IL-31 在人类过敏性疾病中的作用，推动人类 IL-31 单克隆抗体研发，目前已有类似机制药物进入临床试验，用于治疗特应性皮炎和慢性自发性荨麻疹。

五、Lokivetmab 的安全性与不良反应

大量临床和上市后监测数据表明 Lokivetmab 安全性和耐受性良好。与传统糖皮质激素相比，全身不良反应发生率显著降低，主要为局部注射部位反应，表现为短暂红肿、疼痛或瘙痒，通常 24-48 小时自行缓解，无需特殊处理。

长期毒性研究显示连续给药 6 个月无明显器官毒性，血液学、生化指标正常。因特异性靶向犬 IL-31，对其他细胞因子和免疫系统功能影响小，不增加感染风险或干扰疫苗效果。生殖毒性研究表明推荐剂量对犬生殖功能和胎儿发育无不良影响，可用于繁殖期犬，但妊娠哺乳期仍需谨慎评估。

尽管安全性良好，仍可能出现少数不良反应。全身性不良反应包括轻度嗜睡、食欲减退，发生率低于 5%，给药后 1-3 天自行恢复。极少数发生过敏反应，表现为面部肿胀、呼吸困难等，需立即停药并给予抗组胺药或肾上腺素。长期使用约 1%-2% 患犬可能产生抗药抗体导致疗效下降，通常治疗 3-6 个月后症状复发需更换方案。且它仅缓解症状不能根治病因，需配合环境控制和过敏原回避维持长期效果。

六、Lokivetmab 的研究进展与未来展望

近年对其作用机制研究不断深入，体外研究发现它不仅阻断 IL-31 与受体结合，还通过 Fc 段介导的调理作用清除游离 IL-31 增强抗炎效果。单细胞测序显示它可降低皮肤中 IL-31 阳性 T 细胞和肥大细胞比例，减少炎症微环境形成，为优化药物设计提供理论依据。

结构生物学解析了 Lokivetmab 与犬 IL-31 复合物晶体结构，明确关键结合位点，为人类 IL-31 单克隆抗体设计提供参考。据此开发的高亲和力、长半衰期类似物在临床前研究中显更优药代和疗效。

未来研究将探索其在其他动物物种的应用潜力。初步显示对猫过敏性皮肤病有效，但需调整剂量频率。马过敏性皮炎模型中 IL-31 参与瘙痒，提示其跨物种应用价值，但需针对性临床前研究。联合治疗是热点，与 JAK 抑制剂、IL-4 受体拮抗剂联用可能协同增强效果，减少用量和不良反应。其在非过敏性瘙痒疾病中的应用也在探索中。

Lokivetmab 推动兽医靶向生物制剂研发热潮，为宠物精准医疗奠基。未来针对 IL-4、IL-13 等炎症因子的单克隆抗体将陆续进入临床，长效缓释和口服剂型开发将提高便利性。随着宠物医疗水平提高和主人重视，靶向生物制剂应用将更广泛，其研发经验为其他兽医生物制剂提供参考，未来通过多学科协作和技术创新，兽医靶向药物将在提升宠物健康和生活质量中发挥重要作用。

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