LRRC15 在肿瘤相关成纤维细胞中的作用及研究进展

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LRRC15 属于富含亮氨酸重复序列超家族成员，其分子结构中包含多个亮氨酸重复基序，这类结构通常参与细胞间识别、信号转导及蛋白质相互作用等生物学过程。

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一、LRRC15 + 成纤维细胞的发现与生物学特征

在肿瘤研究领域，单细胞技术的应用推动了对肿瘤微环境中细胞异质性的深入探索。近期，通过对小鼠和人类癌症样本的单细胞分析，一种高表达富含亮氨酸重复序列蛋白 15（LRRC15）的成纤维细胞亚群被成功识别。这一细胞群体作为肿瘤微环境的重要组成部分，具有独特的生物学特征。

LRRC15 属于富含亮氨酸重复序列超家族成员，其分子结构中包含多个亮氨酸重复基序，这类结构通常参与细胞间识别、信号转导及蛋白质相互作用等生物学过程。在已发现的 LRRC15 + 成纤维细胞中，存在大量与细胞外基质代谢相关的基因表达，同时伴随多种免疫调控分子的异常表达。这些特征表明 LRRC15 不仅是该细胞亚群的特异性标记物，更可能在细胞功能调控中发挥直接作用。然而，关于 LRRC15 本身的分子功能、其在成纤维细胞中特异性表达的调控机制，以及如何影响肿瘤微环境动态平衡等关键问题，仍有待深入研究。

二、LRRC15 + 成纤维细胞的分化调控机制

LRRC15 + 成纤维细胞的分化形成是一个受多信号通路调控的复杂过程。研究表明，转化生长因子 β（TGFβ）信号通路在这一过程中扮演核心角色。通过构建成纤维细胞特异性标记模型，结合基因编辑技术对 TGFβ 受体信号通路进行条件性调控，实验证实 LRRC15 + 成纤维细胞的分化高度依赖 TGFβ 信号的激活。

基因表达谱分析显示，LRRC15 + 成纤维细胞除高表达 LRRC15 外，还同时表达 COL10A1、COL11A1、MMP11 等经典癌症相关成纤维细胞标记基因，提示其作为活化态成纤维细胞的生物学属性。进一步研究发现，在 LRRC15 高表达的成纤维细胞中，TGFβ 信号通路下游靶基因的表达水平显著上调，且 LRRC15 的表达水平与 TGFβ 信号活性呈正相关。这一结果揭示了 TGFβ-LRRC15 调控轴可能在成纤维细胞活化过程中发挥的关键作用，为理解 LRRC15 + 成纤维细胞的生物学起源提供了重要线索。

三、LRRC15 + 成纤维细胞在肿瘤进展中的作用机制

（一）对肿瘤生长的促进作用

为明确 LRRC15 + 成纤维细胞在肿瘤发展中的功能，研究采用特异性细胞消融技术，针对表达 LRRC15 的成纤维细胞进行靶向清除。实验结果显示，当 LRRC15 + 成纤维细胞被有效去除后，肿瘤组织的生长速度显著减缓，体积明显缩小。这一发现直接证明 LRRC15 + 成纤维细胞具有促进肿瘤生长的作用，提示 LRRC15 可能成为评估肿瘤进展的潜在生物学标记物。

深入分析发现，LRRC15 + 成纤维细胞可通过分泌多种细胞因子和生长因子，重塑肿瘤细胞周围的微环境，为肿瘤细胞增殖提供有利条件。同时，其高表达的基质金属蛋白酶等分子可降解细胞外基质，促进肿瘤组织的侵袭性生长。这些研究结果为阐明 LRRC15 + 成纤维细胞促进肿瘤生长的分子机制提供了实验依据。

（二）对肿瘤免疫微环境的调控作用

LRRC15 + 成纤维细胞在肿瘤免疫调控中的作用日益受到关注。临床研究观察到，LRRC15 + 成纤维细胞富集的肿瘤组织往往伴随免疫沙漠型微环境特征，表现为抗肿瘤免疫细胞浸润减少【1】。实验研究通过特异性消融模型进一步证实，LRRC15 + 成纤维细胞可通过抑制 CD8+ T 细胞功能影响抗肿瘤免疫应答。

在 LRRC15 + 成纤维细胞消融模型中，肿瘤组织内 CD8+ T 细胞的浸润数量和活性显著增加，伴随肿瘤生长受抑；而当 CD8+ T 细胞被清除后，LRRC15 + 成纤维细胞消融带来的抗肿瘤效应被完全逆转。这一结果揭示 LRRC15 + 成纤维细胞通过削弱 CD8+ T 细胞介导的适应性免疫应答，促进肿瘤免疫逃逸。进一步研究发现，LRRC15 + 成纤维细胞可分泌多种免疫抑制因子，同时通过重塑细胞外基质结构阻碍免疫细胞浸润，共同构成免疫抑制性微环境。

（三）对肿瘤免疫治疗响应的影响

免疫检查点抑制剂治疗的临床响应差异是肿瘤治疗面临的重要挑战，而 LRRC15 + 成纤维细胞可能是影响治疗效果的关键因素之一。动物实验显示，在 LRRC15 + 成纤维细胞存在的肿瘤模型中，抗 PD-L1 抗体治疗的效果有限；而在 LRRC15 + 成纤维细胞缺失的模型中，肿瘤对免疫治疗的敏感性显著提高，治疗响应率明显上升。

这一现象的机制可能与 LRRC15 + 成纤维细胞改善免疫微环境有关。当 LRRC15 + 成纤维细胞被清除后，肿瘤组织内免疫抑制性细胞因子水平下降，CD8+ T 细胞的浸润和活化状态得到改善，使免疫检查点抑制剂能够更有效地激活抗肿瘤免疫应答。这提示 LRRC15 的表达水平可能成为预测肿瘤免疫治疗响应的潜在生物标志物，而靶向 LRRC15 + 成纤维细胞可能为提高免疫治疗 efficacy 提供新策略。

四、LRRC15 研究的科学意义与应用前景

LRRC15 作为肿瘤相关成纤维细胞的特异性标记物，其研究价值已超越单纯的细胞分型意义。对 LRRC15 + 成纤维细胞的深入研究，不仅揭示了肿瘤微环境中细胞间相互作用的新机制，更为开发新型肿瘤治疗策略提供了理论基础。

从临床转化角度看，LRRC15 可能成为肿瘤诊断和预后评估的分子标志物，其表达水平可用于指导个体化治疗方案选择。在治疗策略方面，靶向抑制 LRRC15 + 成纤维细胞的分化或功能，可能通过双重机制发挥抗肿瘤作用：既直接抑制肿瘤生长，又改善肿瘤免疫微环境以增强免疫治疗效果。未来，随着对 LRRC15 分子功能的深入解析，以及特异性靶向药物的研发，LRRC15 相关治疗策略有望为肿瘤精准治疗提供新的突破口。

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参考文献

1.Dominguez，C.X.等人。单细胞RNA测序揭示基质进化为LRRC15+肌成纤维细胞是患者对癌症免疫疗法反应的决定因素。癌症疾病。 10, 232–253 (2020).
2.Kieffer，Y.等人。单细胞分析揭示了成纤维细胞簇与癌症免疫疗法耐药性有关。癌症疾病。 10, 1330–1351 (2020).