肺癌新靶点：NRG1 融合的生物学特征与临床意义

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神经调节蛋白 1（NRG1）融合作为一种罕见的致癌驱动机制，近年来在非小细胞肺癌（NSCLC）研究中受到广泛关注。NRG1 融合通过异常激活表皮生长因子受体（EGFR）家族信号通路，推动肿瘤发生发展，为肺癌精准治疗提供了全新方向

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神经调节蛋白 1（NRG1）融合作为一种罕见的致癌驱动机制，近年来在非小细胞肺癌（NSCLC）研究中受到广泛关注。NRG1 融合通过异常激活表皮生长因子受体（EGFR）家族信号通路，推动肿瘤发生发展，为肺癌精准治疗提供了全新方向。本文系统阐述 NRG1 融合在 NSCLC 中的分子特征、患者临床表型、检测方法、信号调控机制及现有治疗策略，全面解析这一新兴治疗靶点的研究现状与临床价值。

一、NRG1 融合的分子特征与肺癌分布

NRG1 作为表皮生长因子家族的重要成员，位于 8 号染色体短臂，其编码的神经调节蛋白 1 通过与 HER3（ERBB3）和 HER4（ERBB4）受体结合，在正常组织发育、细胞增殖分化中发挥关键调控作用。当 NRG1 基因与其他基因发生融合时，会形成具有致癌活性的融合蛋白，这种基因组异常被称为 NRG1 融合，是继 EGFR 突变、ALK 融合之后发现的又一重要致癌驱动事件。

在实体瘤中，NRG1 融合最常见于非小细胞肺癌，尤其在肺腺癌亚型中占据主导地位。目前已发现 20 多种 NRG1 融合伴侣基因，其中 CD74-NRG1 融合是临床最常见的亚型，约占所有 NRG1 融合 NSCLC 的 50% 以上。其他较为常见的融合伴侣包括 SLC3A2、TPM3、MBD1 等，不同融合伴侣可能通过影响融合蛋白的表达水平、亚细胞定位及信号激活强度，导致肿瘤生物学行为的差异。这些融合事件通过基因组易位、倒置等机制产生，使 NRG1 的表皮生长因子样结构域持续暴露，从而异常激活下游信号通路，驱动肿瘤发生。

二、NRG1 融合 NSCLC 的患者临床特征

NRG1 融合在非小细胞肺癌中总体发生率较低，约占所有 NSCLC 病例的 0.3%，但在特定亚型中发生率显著升高。在肺腺癌患者中，NRG1 融合发生率约为 1.7%，而在浸润性黏液肺腺癌（IMA）这一特殊亚型中，发生率可高达 7%-10%，成为该亚型重要的分子特征。多中心临床研究数据显示，在 117 例 NRG1 融合 NSCLC 患者中，95% 为腺癌病理类型，其中 75% 确诊为浸润性黏液肺腺癌，提示 NRG1 融合与黏液腺癌的病理分化存在密切关联。

从临床表型来看，NRG1 融合 NSCLC 患者具有独特的人口学特征：中位发病年龄为 66 岁，略高于其他驱动基因阳性肺癌患者；女性患者比例较高，约占 55%；不吸烟或轻度吸烟患者占比达 44%，显著高于吸烟相关肺癌人群。在疾病分期分布上，NRG1 融合患者确诊时涵盖各临床阶段，其中 I 期占 32.5%，II 期占 18.8%，III 期占 9.4%，IV 期占 10.5%，表明该分子异常可在疾病早期出现并持续驱动肿瘤进展。值得注意的是，晚期患者预后相对较好，29 例 IV 期患者的中位生存期达 4.83 年，其中 12 例接受阿法替尼治疗的患者显示出一定生存获益，为临床治疗提供了参考依据。

三、NRG1 融合的检测方法与共存基因特征

精准检测 NRG1 融合是实现靶向治疗的前提，目前临床常用的检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、RNA 测序（RNA-seq）和 DNA 测序技术，每种方法各具优势与局限性。FISH 技术通过特异性探针识别 NRG1 基因重排，具有较高灵敏度，但无法确定具体融合伴侣；RNA 测序能够直接检测融合转录本，明确融合伴侣类型和断点位置，为治疗方案选择提供更详细信息，是目前推荐的首选检测方法；DNA 测序可发现基因组水平的融合断点，但对低丰度融合的检出能力相对较弱，常作为补充检测手段。

NRG1 融合在肺癌基因组中呈现独特的共突变模式，其与已知的其他致癌驱动基因几乎不共存。临床研究显示，NRG1 融合 NSCLC 患者中极少同时存在 EGFR 突变、ALK 融合、ROS1 融合或 RET 融合等常见驱动事件，这种排他性特征支持 NRG1 融合作为独立致癌驱动因子的地位。在共存基因突变中，TP53 突变最为常见，发生率约为 40%-50%，其次是 KRAS 突变（约 10%）和 CDKN2A 缺失（约 8%）。这些共存突变可能通过影响 DNA 损伤修复、细胞周期调控等通路，参与肿瘤耐药和恶性进展，为理解 NRG1 融合肺癌的生物学行为提供了基因组学依据。

四、NRG1 融合的信号激活机制

NRG1 融合致癌的核心机制在于异常激活 HER 家族信号通路。正常生理状态下，NRG1 需通过蛋白酶解加工释放可溶性 EGF 样结构域，才能与 HER3/HER4 受体结合；而 NRG1 融合蛋白因伴侣基因的结构特性，无需加工即可持续暴露 EGF 样结构域，实现受体的配体非依赖性激活。研究表明，NRG1 融合蛋白主要通过与 HER3 结合，诱导 HER3 与 HER2 形成异源二聚体，激活受体酪氨酸激酶活性，进而启动下游信号级联反应。

在信号传导层面，激活的 HER2/HER3 复合体通过磷酸化募集 PI3K/AKT/mTOR 和 RAS/RAF/MEK/ERK 等关键信号通路，调控细胞增殖、存活、迁移等生物学过程。PI3K/AKT 通路的持续激活可抑制细胞凋亡，促进肿瘤细胞存活；RAS/RAF 通路异常则加速细胞周期进程，导致细胞无限增殖；同时，这些通路还可通过调控上皮间质转化（EMT）相关基因表达，增强肿瘤侵袭转移能力。这种多通路协同激活的特性，使得 NRG1 融合肺癌呈现出较强的恶性表型，也为靶向治疗提供了多个潜在干预节点。

五、NRG1 融合 NSCLC 的治疗策略

目前 NRG1 融合 NSCLC 的治疗仍处于探索阶段，现有治疗方案主要基于 HER 家族靶向药物和传统化疗。在靶向治疗方面，阿法替尼作为一种不可逆的泛 HER 抑制剂，能够同时抑制 EGFR、HER2 和 HER4 的酪氨酸激酶活性，是目前临床应用最多的 NRG1 融合抑制剂。临床数据显示，阿法替尼治疗 NRG1 融合晚期 NSCLC 可实现一定程度的肿瘤控制，部分患者获得客观缓解，但总体响应率仍有待提高，中位无进展生存期约为 5-6 个月。除阿法替尼外，HER3 单克隆抗体（如 Patritumab）通过阻断 NRG1 与 HER3 的结合，在早期临床试验中显示出一定治疗潜力，尤其在 CD74-NRG1 融合患者中观察到部分缓解案例。

免疫检查点抑制剂在 NRG1 融合 NSCLC 中的治疗效果不佳。临床研究显示，无论是 PD-1/PD-L1 单药治疗还是化疗联合免疫治疗，对 NRG1 融合晚期患者的客观缓解率均为 0，提示该亚型肺癌可能具有免疫沙漠或免疫排斥表型，免疫治疗获益有限。在这种情况下，化疗仍是晚期患者的主要治疗选择，其中培美曲塞联合铂类方案表现出相对较好的疗效，可作为一线治疗推荐。对于靶向治疗进展后的患者，多西他赛、紫杉醇等二线化疗药物也可用于疾病控制，但总体预后仍不理想。

随着对 NRG1 融合机制研究的深入，双特异性抗体、ADC 药物（抗体药物偶联物）等新型治疗策略正在临床前或早期临床研究中评估，有望为 NRG1 融合 NSCLC 患者带来新的治疗希望。

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