乳腺癌，作为严重威胁女性健康的 “头号杀手”，其发病形势不容乐观。据国家癌症中心 2018 年发布的数据，源于 2017 年全国肿瘤登记中心收集的 2014 年资料显示，在女性恶性肿瘤发病中，乳腺癌位居首位。在全球范围内，发达国家和发展中国家女性乳腺癌发病率均排名第一，且在发展中国家，乳腺癌死亡率排名第 15 ，而在发达国家则排名第 2。在我国，东中部地区女性乳腺癌发病率居首，西部地区虽然发病例数少于肺癌，但发病率仍排第一。不过，各地区乳腺癌死亡率普遍低于肺癌、胃癌等常见恶性肿瘤，东部地区因城镇化进程快，受生活方式西化、肥胖率增高、生育率降低等因素影响，乳腺癌负担相对较重。
无论是《Nature》《Science》等顶尖学术期刊，还是每年备受瞩目的 ASCO 肿瘤大会，亦或是全球各大跨国制药公司的药物研发管线，乳腺癌相关研究及治疗药物的临床进展始终占据着核心关注地位。乳腺癌是多基因参与、多步骤发展的恶性肿瘤，基因表达谱的差异使其具有高度异质性，相同病理类型和分期的患者对治疗反应和预后各不相同。基于乳腺癌在分子通路上的这种特性，诸多潜在可干预靶点被挖掘，分子靶向治疗也因此在临床得到更广泛的推广。在众多靶点中，聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（PARP）近年来备受关注，为乳腺癌治疗带来了新的希望。
PARP 家族包含 18 个亚型，其中 PARP - 1 在家族中占比最大，承担着超过 90% 的功能，涉及 DNA 修复、细胞能量代谢调节、炎症基因转录促进等多个关键生理过程。
PARP - 1 是由 1014 个氨基酸残基组成，相对分子质量为 116 ku 的核酶，在 DNA 单链修复中起主导作用。它如同 DNA 缺口的 “感受器”，当 DNA 损伤发生后迅速被激活，识别并结合到 DNA 断裂部位，防止重组发生以及受损 DNA 被核酸外切酶作用。结合到 DNA 缺口后，PARP - 1 的催化活性可提高 10 - 500 倍，通过自身糖基化形成同型二聚体，进而催化 NAD + 分解为烟酰胺和 ADP 核糖，并以 ADP 核糖为底物，使核受体蛋白（主要是 PARP 自身）聚 ADP 核糖化，形成线状或直链的 PARP - 1 - ADP 核糖多聚物。这些多聚物电荷多、位阻大，一方面阻止附近 DNA 分子与损伤 DNA 重组，另一方面降低 PARP - 1 与 DNA 的亲和性，促使 PARP - 1 从 DNA 断裂处解离，引导 DNA 修复酶与 DNA 缺口结合进行损伤修复。从 DNA 上解离下的 PARP - 1 - ADP 核糖多聚物被聚 ADP 核糖水解酶（PARG）裂解，ADP 核糖重新用于烟酰胺合成 NAD + ，解离后的 PARP - 1 又恢复活性，重新与 DNA 结合，循环参与 DNA 损伤修复过程。
PARP 抑制剂发挥作用的关键机制是 “合成致死”。正常细胞中，DNA 损伤可通过多种修复途径进行修复，维持基因组稳定性。但在携带 BRCA1 或 BRCA2 基因突变的乳腺癌细胞中，同源重组修复（HRR）功能存在缺陷。此时，细胞对 PARP 介导的 DNA 单链修复依赖性增强。PARP 抑制剂通过与 PARP1 或 PARP2 催化位点结合，使 PARP 蛋白无法从 DNA 损伤位点脱落，导致 DNA 复制叉停滞，DNA 复制受阻。由于 HRR 功能缺失，细胞无法有效修复这种损伤，最终走向死亡，而正常细胞因 HRR 功能正常，受影响较小。
除了合成致死效应外，近期研究还发现 PARP 抑制剂可能存在其他作用机制。例如，有研究表明 PARP 抑制剂可通过抑制中心体 PARP 的合成，阻断异常纺锤体聚集，触发肿瘤细胞衰老。通过 CRISPR 基因编辑技术构建的 BRCA1 突变细胞模型研究显示，PARP 抑制剂能抑制 PARP2 活性，减少中心体 PARP 的合成，破坏其与正电蛋白（如 SFI1、ZNF721）的静电结合，导致细胞分裂失败并激活 P53 依赖的衰老通路，在乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌中均显示出一定疗效，为 PARP 抑制剂的作用机制提供了新的视角。
奥拉帕利（Olaparib）是一种新型多聚 ADP 核糖聚合酶抑制剂，可通过肿瘤 DNA 修复途径缺陷优先杀死癌细胞，是治疗携带 BRCA 基因突变相关晚期卵巢癌化疗后的单药治疗药物，也在乳腺癌治疗中展现出良好前景。阿斯利康研发的奥拉帕利于 2014 年 12 月获欧洲 EMA 批准，同月获美国 FDA 批准，2018 年 1 月获日本 PMDA 批准上市，商品名为 Lynparza®。2024 年相关临床试验显示，针对携带胚系 BRCA 突变（gBRCAm）、HER2 阴性的高危早期乳腺癌患者，Lynparza 显著改善总体生存率，将死亡风险降低了 28% ，六年 IDFS 率为 79.6%，安慰剂组为 70.3%，DDFS 率分别为 83.5% 和 75.7% ，显示出良好的临床疗效。
除了已上市药物，还有众多 PARP 抑制剂处于研发阶段。例如，新型多 - ADP 核糖聚合酶 - 1（PARP1）选择性抑制剂 Saruparib 在同源重组修复（HRR）缺陷乳腺癌患者的 Ⅰ/Ⅱ 期 PETRA 试验中显示出早期疗效和良好的安全性，客观缓解率为 48.8%，中位无进展生存期为 9.1 个月 。同时，研究人员也在积极探索 PARP 抑制剂的联合治疗方案。如氟唑帕利（一种新型 PARP 抑制剂）联合阿帕替尼（抗血管生成药物）治疗晚期卵巢癌和三阴性乳腺癌的 Ⅰ 期研究显示，在最高剂量水平，即氟唑帕利 100mg 联合阿帕替尼 500mg 治疗组中，客观缓解率（ORR）为 50% ，gBRCA 突变的患者 ORR 和中位无进展生存期（PFS）均优于 gBRCA 野生型患者，为无法耐受细胞毒性治疗的患者带来新的无化疗治疗方向。
尽管 PARP 抑制剂在乳腺癌治疗中取得了一定成效，但耐药问题逐渐凸显。肿瘤细胞产生 PARP 耐药的机制主要包括 BRCA1/2、RAD51C/D 回复突变；BRCA1 突变的肿瘤细胞由于 53BP1、REV7 缺失引起的 HRR 活性恢复；PARP1 表达缺失；药理耐药如 P 糖蛋白泵的表达上调等。解决耐药问题是进一步提升 PARP 抑制剂疗效的关键。
部分 PARP 抑制剂在治疗过程中会对健康细胞产生一定毒性，例如影响造血干细胞等快速生长的健康细胞。研究发现，PARP 疗法中 PARP 与 DNA 紧密结合（捕获）会导致正常细胞和癌细胞都被杀死，而抑制酶类活性或许足以杀死癌细胞且对正常细胞毒性较小。未来需要研发更安全的 PARP 抑制剂，抑制 PARP 的酶活性同时避免将其困在 DNA 上，提高治疗的安全性。
随着研究的深入，未来需更好地筛选出能从 PARP 抑制剂治疗中获益的患者，通过寻找合适的生物标志物（biomarker）优化 PARP 抑制剂联合治疗模式。同时，基于 PARP 家族成员间结构差异设计合成具有高度亚型选择性的 PARP 抑制剂，有望进一步提高治疗效果，为乳腺癌患者带来更多生存希望，推动乳腺癌治疗向更加精准、高效的方向发展。
营业执照（三证合一） 