TROP2：一个具有广阔前景的抗肿瘤治疗靶点

TROP2的分子结构与生物学特征

滋养层细胞表面抗原2（Trophoblast cell surface antigen 2，TROP2），也被称为肿瘤相关钙信号转导器2（TACSTD2），是一种重要的细胞表面糖蛋白。作为TACSTD家族成员之一，TROP2在不同文献中也被称为表皮糖蛋白1（EGP-1）、膜成分1号染色体表面标记1（M1S1）或胃抗原733-1（GA733-1）。该蛋白最初在人胎盘滋养层细胞中被发现，后续研究表明其在多种人类恶性肿瘤细胞中呈现高表达特征。

从分子结构来看，TROP2蛋白由323个氨基酸组成，具有典型的Ⅰ型跨膜蛋白结构特征。其结构域包括：

疏水前导肽（氨基酸1-26）

较大的胞外结构域（ECD，氨基酸27-274）

跨膜结构域（TM，氨基酸275-297）

较短的胞质尾部（氨基酸298-323）

特别值得注意的是，TROP2的胞质尾部含有高度保守的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）结合序列，以及多个可被磷酸化的酪氨酸和丝氨酸位点，这些结构特征提示PIP2可能在TROP2介导的信号转导过程中发挥重要调控作用。

 图1 TROP2的结构

TROP2在恶性肿瘤中的表达谱与基因变异特征

大量研究证据表明，TROP2在多种人类恶性肿瘤组织中呈现异常高表达模式，但其在正常组织中的表达则表现出明显的组织特异性差异。通过对肿瘤基因组图谱数据的系统性分析发现：

在表达水平方面：

膀胱尿路上皮癌（BLCA）患者中TROP2基因表达水平最高

头颈部鳞状细胞癌（HNSC）和肺鳞癌（LUSC）患者中也呈现较高表达

在膀胱尿路上皮癌、胆管癌、结肠腺癌、食管癌、肺腺癌、前列腺癌等多种癌症中表达上调

在头颈鳞癌、肾嫌色细胞癌、肾透明细胞癌等肿瘤中表达下调

在基因变异方面：

肉瘤中TROP2基因突变率最高

多种神经上皮肿瘤和卵巢上皮癌中也观察到较高频率的基因突变

不同肿瘤类型中TROP2基因的突变谱存在明显差异

现有研究结果表明，TROP2在肿瘤中的过表达现象主要归因于转录水平和转录后水平的调控异常，而非基因本身的结构性改变。这种表达调控的异常可能涉及表观遗传修饰、转录因子调控以及microRNA等多种分子机制。

图2 TROP2在恶性肿瘤中的表达

BLCA：膀胱尿路上皮癌；BRCA：乳腺癌；CHOL：胆管癌；COAD：结肠腺癌；ESCA： 食管癌；GBM：胶质母细胞瘤；HNSC：头颈鳞癌；KICH：肾嫌⾊细胞癌；KIRC：肾透明细胞癌；KIRP：肾乳头状细胞癌；LGG： 低级胶质瘤；LIHC：肝细胞癌；LUAD：肺腺癌；LUSC：肺鳞癌；PAAD：胰腺癌；PRAD：前列腺癌；READ：直肠腺癌；STAD：胃腺癌；THCA：甲状腺癌；UCEC：子宫内膜癌

 

TROP2介导的信号转导网络  

作为细胞膜表面的重要受体蛋白，TROP2主要通过调控钙离子信号通路和细胞周期相关蛋白的表达，同时影响细胞外基质粘附特性，从而参与肿瘤细胞的生长、增殖和转移过程。其信号转导机制主要包括以下几个方面：

钙离子信号通路激活：

TROP2胞质尾部的丝氨酸残基（S303）被蛋白激酶C（PKC）磷酸化

促进PIP2水解生成三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）

IP3诱导内质网钙离子释放，激活MAPK信号通路

DAG通过正反馈机制进一步激活PKC

细胞内水解调控：

在TACE、γ-分泌酶等作用下，TROP2被切割为胞外域（ECD）和胞内域（ICD）

ICD转位至细胞核内，与β-catenin共定位

上调cyclin D1和c-myc等细胞周期调控因子的表达

细胞凋亡与增殖调控：

激活ERK1/2磷酸化，增强转录因子AP-1活性

AP-1调控多种肿瘤相关靶基因的表达

通过VEGF诱导血管生成

通过Bcl-2家族蛋白调控细胞凋亡

通过cyclinD1/cyclinE-CDK复合物促进细胞周期进程

肿瘤转移促进机制：

富集细胞膜上的RACK1蛋白

减少纤连蛋白与整合素β-1的结合

激活Src和FAK等下游信号分子

降低肿瘤细胞粘附能力，促进转移

图3 TROP2信号传导通路

EC：细胞外；ECD：细胞外结构域；IC：细胞内；ICD：细胞内结构域；TM：跨膜螺旋；PIP2：磷脂酰肌醇4,5-二磷酸；IP3：1，4，5-三磷酸肌醇；DAG：二酰基甘油；PKC：蛋白激酶C；MAPK：丝裂原活化蛋白激酶

TROP2的临床预后价值

大量临床研究数据表明，TROP2的表达水平与多种恶性肿瘤的临床预后存在显著相关性，使其成为一种潜在的预后生物标志物。通过分析公共数据库和临床样本，研究者发现：

与总生存期（OS）的相关性：

高水平TROP2与弥漫性大B细胞淋巴瘤、肾嫌色细胞癌等肿瘤较好的OS相关

低水平TROP2与胰腺癌、黑色素瘤、肺腺癌等肿瘤较好的OS相关

与无病生存期（DFS）的相关性：

高水平TROP2与子宫内膜癌、肾嫌色细胞癌等肿瘤较好的DFS相关

低水平TROP2与卵巢癌、胰腺癌等肿瘤较好的DFS相关

与其他临床病理特征的关系：

可作为淋巴结转移、肿瘤分化程度和肿瘤大小的独立预后指标

在头颈鳞癌中与组织分化程度和淋巴结转移相关

在前列腺癌中与更具侵袭性的临床病程相关

值得注意的是，TROP2的预后价值可能受到其在肿瘤组织中细胞定位的影响，且在某些肿瘤类型中，TACSTD2基因启动子的高甲基化可能导致其表达下调，这些因素在临床解读时都需要综合考虑。

TROP2靶向治疗的研发前景

基于TROP2在肿瘤发生发展中的重要作用及其在肿瘤组织中的特异性表达模式，针对TROP2的靶向治疗策略近年来受到广泛关注。目前主要的研发方向包括：

抗体类药物：

单克隆抗体

双特异性抗体

抗体药物偶联物（ADC）

新型靶向递送系统：

病毒样颗粒

靶向纳米颗粒

联合治疗策略：

与传统化疗联合

与免疫治疗联合

与放射治疗联合

其中，TROP2靶向ADC药物的开发进展最为显著，为晚期转移性恶性肿瘤的治疗提供了新的选择。这类药物通过将靶向TROP2的抗体与强效细胞毒性药物偶联，实现了对肿瘤细胞的特异性杀伤，同时减少了对正常组织的毒副作用。

总结与展望

TROP2作为一种在多种上皮源性肿瘤中高表达的跨膜蛋白，在肿瘤发生发展中扮演着多重角色。其通过调控钙信号、细胞周期、凋亡和转移等多条通路，促进肿瘤的恶性进展。临床研究表明，TROP2的表达水平与患者预后密切相关，具有重要的生物标志物价值。

随着对TROP2生物学功能认识的不断深入，针对该靶点的药物研发也取得了显著进展。特别是ADC药物的成功开发，为TROP2高表达肿瘤的治疗提供了新的选择。未来研究需要进一步阐明TROP2在不同肿瘤中的精确作用机制，优化靶向治疗策略，并探索更有效的联合治疗方案，以期为肿瘤患者带来更大的临床获益。