肿瘤坏死因子 -α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）作为一种关键的促炎细胞因子，在机体免疫调节、炎症反应及妊娠生理过程中发挥着复杂作用。当 TNF-α 异常升高时，可能参与多种免疫相关疾病的病理进程，包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、炎症性肠病及银屑病等。对于妊娠合并此类疾病的患者，TNF-α 拮抗剂（如英夫利西单抗、阿达木单抗、依那西普及其生物类似物）已成为重要的治疗选择。本文将系统阐述 TNF-α 拮抗剂的作用机制、临床有效性及安全性，为妊娠相关场景下的合理用药提供参考。
正常妊娠中，母体对胎儿这一半同种异体移植物的免疫耐受是妊娠维持的核心机制，其特征为调节性 T 细胞（Treg）的激活及 Th2 型细胞因子（如 IL-4、IL-10）的优势表达，以抑制过度的免疫排斥反应。而 TNF-α 作为典型的 Th1 型促炎细胞因子，其异常升高可能打破这种免疫平衡，诱发妊娠并发症。
研究表明，TNF-α 可通过多重路径影响妊娠结局：其一，上调纤维蛋白原相关凝血酶原酶（fgl2）的表达，促进凝血酶合成及纤维蛋白沉积，激活补体系统与中性粒细胞，导致胎盘血管内皮损伤及血栓形成，增加胎盘灌注不足的风险；其二，诱导子宫螺旋动脉重塑障碍，影响胎盘发育；其三，在复发性流产患者中，TNF-α 水平及 TNF-α/IL-10 比值显著升高，CD3+CD4 + 细胞分泌 TNF-α 的能力增强，提示 TNF-α 可能通过加剧母胎界面的炎症反应导致胎儿丢失。
TNF-α 拮抗剂通过特异性阻断 TNF-α 的生物学活性发挥治疗作用，其分子机制因药物类型而异：英夫利西单抗为抗 TNF-α 单克隆抗体，可直接与可溶性及膜结合型 TNF-α 结合，抑制其与受体的相互作用；阿达木单抗为全人源单克隆抗体，作用靶点与英夫利西单抗类似，但免疫原性更低；依那西普及重组人 II 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白（如益赛普、强克）则通过模拟 TNF-α 受体，竞争性结合 TNF-α，阻断其信号传导。
在妊娠相关疾病中，TNF-α 拮抗剂的核心作用在于恢复母胎界面的免疫平衡：一方面，降低异常升高的 TNF-α 水平，减少炎症因子对胎盘血管的损伤；另一方面，间接促进 Th2 型细胞因子的表达，增强免疫耐受微环境，从而降低流产、早产等不良妊娠结局的风险。
反复试管移植失败或复发性流产与免疫紊乱密切相关，尤其是 Th1/Th2 细胞因子失衡（Th1 型因子占优）时，妊娠成功率显著降低。一项针对 75 例反复试管移植失败患者（TNF-α/IL-10>30.6 且 IFN-γ/IL-10>20.5）的研究，比较了四种干预方案的疗效：
方案 1：静脉注射免疫球蛋白（IVIG）+TNF-α 拮抗剂 + 阿司匹林 + 肝素
方案 2：IVIG + 阿司匹林 + 肝素
方案 3：TNF-α 拮抗剂 + 阿司匹林 + 肝素
方案 4：阿司匹林 + 肝素
干预措施包括：IVIG 按 400mg/kg 剂量至少注射 1 次，孕早期 NK 细胞升高时追加注射；TNF-α 拮抗剂于胚胎移植前 30 天注射 2 次（间隔 14 天），并根据 Th1/Th2 比值每 3-4 周重复注射。结果显示，方案 1 的临床妊娠率（80%）及胚胎种植率（59%）显著高于其他方案，活产率达 73%；方案 3 的临床妊娠率（50%）及活产率（50%）次之；方案 2 的临床妊娠率为 57%，活产率 54%；而方案 4 的临床妊娠率及胚胎种植率均为 0。这一结果提示，TNF-α 拮抗剂联合免疫调节治疗可有效改善免疫异常相关的反复妊娠失败结局，且与 IVIG 联用可能产生协同效应。
对于妊娠合并类风湿关节炎、强直性脊柱炎等自身炎症性疾病，TNF-α 拮抗剂可有效控制疾病活动度，减少炎症对母体及胎儿的损害。研究显示，使用 TNF-α 拮抗剂的妊娠患者，疾病复发率显著低于停药组，且孕期并发症（如子痫前期、胎儿生长受限）的发生率降低。在炎症性肠病患者中，阿达木单抗等药物可维持疾病缓解状态，减少孕期 flare（疾病急性发作）的风险，从而降低早产及低出生体重儿的发生率。
动物实验为 TNF-α 拮抗剂的安全性提供了初步支持：在食蟹猴胚胎 - 胎儿毒性研究中，以超过人类常规剂量 100 倍的 TNF-α 拮抗剂干预，未观察到致畸效应或胚胎发育异常，提示其在高剂量下仍具有较高的安全性。
临床数据方面，多项观察性研究评估了妊娠期暴露于 TNF-α 拮抗剂的母婴结局：
一项纳入 50 例风湿病孕妇的研究显示，36 例使用依那西普的患者中仅出现 2 例先天性畸形，发生率与普通人群无显著差异；
对 37 例使用阿达木单抗治疗肠炎的孕妇随访发现，母体及胎儿均未出现与药物相关的不良事件；
截至 2015 年的汇总数据显示，472 名暴露于 TNF-α 拮抗剂的孕妇活产率达 85.8%，先天性异常风险未显著增加。
然而，一项涵盖 9 个国家的前瞻性队列研究对比了 495 例暴露者与 1532 例非暴露者，发现暴露组主要出生缺陷率为 5%，高于非暴露组的 1.5%。但进一步分析表明，这一差异可能与母体基础疾病（如炎症性肠病、类风湿关节炎）及合并使用的其他药物相关，而非 TNF-α 拮抗剂直接导致。
TNF-α 拮抗剂的胎盘转运特性是孕期用药需关注的核心问题。不同药物因分子结构差异，通过胎盘的时间与浓度存在差异：英夫利西单抗及阿达木单抗为 IgG1 型抗体，可在妊娠中晚期通过胎盘主动转运至胎儿体内；依那西普及融合蛋白类药物的胎盘转运率相对较低，但仍可能在孕晚期检出胎儿血清药物浓度。
若妊娠晚期持续用药，新生儿血清中可能残留 TNF-α 拮抗剂，这一残留可能影响新生儿免疫功能，尤其对活疫苗接种构成限制。由于 TNF-α 在新生儿抗感染免疫中发挥重要作用，药物残留可能抑制机体对活疫苗（如卡介苗、麻疹 - 腮腺炎 - 风疹疫苗）的免疫应答，增加感染风险。因此，2016 年英国风湿病学会（BSR）指南推荐，妊娠合并免疫相关疾病患者使用 TNF-α 拮抗剂时，最迟应在妊娠 30 周停用，以减少新生儿血清药物残留，避免对产后疫苗接种的干扰。
此外，药物选择也可优化安全性：戈利木单抗及赛妥珠单抗等胎盘转运率极低的 TNF-α 拮抗剂，可能成为孕期持续治疗的更优选择，但其在妊娠人群中的数据仍需积累。
TNF-α 拮抗剂通过特异性阻断 TNF-α 的病理作用，在妊娠合并免疫相关疾病中展现出明确的临床价值，可有效改善妊娠结局并控制母体疾病活动度。其作用机制根植于对母胎界面免疫平衡的调节，而临床有效性已在反复妊娠失败及炎症性疾病中得到初步验证。
安全性方面，现有证据未明确显示 TNF-α 拮抗剂增加胎儿畸形风险，但孕期用药需关注胎盘转运对新生儿疫苗接种的影响，遵循指南推荐的停药时机（妊娠 30 周前）。未来研究应进一步探索不同 TNF-α 拮抗剂的胎盘转运差异，优化个体化用药方案，并积累长期母婴随访数据，为妊娠相关场景下的合理用药提供更坚实的证据支持。
营业执照（三证合一） 