肿瘤坏死因子受体超家族成员 10B（Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Member 10B，TNFRSF10B），又称死亡受体 5（Death Receptor 5，DR5），是介导外源性细胞凋亡通路的关键分子。其在肿瘤细胞中普遍高表达而在正常组织中低表达的特性，使其成为肿瘤靶向治疗的理想靶点。本文系统阐述 TNFRSF10B 的生物学特性、靶向治疗策略的演进、双特异性抗体的创新应用及当前面临的挑战，为该领域的深入研究提供参考。
TNFRSF10B 属于肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF），定位于染色体 8p21-22，其编码的蛋白由 440 个氨基酸组成，包含胞外配体结合域、跨膜域和胞内死亡结构域（Death Domain，DD）。胞外域可与肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）特异性结合，胞内死亡结构域则通过招募衔接蛋白（如 FADD）和起始半胱天冬酶（procaspase-8/10）形成死亡诱导信号复合物（DISC），启动 caspase 级联反应，最终导致细胞凋亡。这种依赖配体的激活模式，使 TNFRSF10B 成为外源性凋亡通路的 “分子开关”。
临床研究表明，TNFRSF10B 在多种实体瘤（如结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌）和血液系统恶性肿瘤（如多发性骨髓瘤、淋巴瘤）中呈现高表达，且其表达水平与肿瘤恶性程度、预后不良呈正相关。例如，在结直肠癌患者中，TNFRSF10B 阳性表达率可达 60%-80%，显著高于正常肠黏膜组织（<10%）。这种肿瘤特异性表达模式的分子机制尚未完全阐明，目前认为可能与缺氧诱导因子（HIF-1α）、p53 等肿瘤相关转录因子的激活有关 —— 这些因子可直接结合 TNFRSF10B 启动子区域，促进其转录。
TNFRSF10B 的肿瘤特异性表达使其成为理想的治疗靶点：通过选择性激活肿瘤细胞表面的 TNFRSF10B，可在诱导肿瘤凋亡的同时避免对正常组织的损伤，这一特性为精准肿瘤治疗奠定了基础。
TNFRSF10B 的天然配体 TRAIL 的发现，为靶向治疗提供了首个工具。重组可溶性 TRAIL（如 Apo2L/TRAIL）在体外实验中可高效诱导多种肿瘤细胞凋亡，且对正常细胞毒性较低。然而，临床转化面临显著挑战：一是半衰期极短（仅数分钟），需频繁给药才能维持有效浓度；二是天然 TRAIL 的聚集能力有限，仅能诱导少量 TNFRSF10B 三聚体形成，难以触发强效凋亡信号。尽管后续开发了循环排列 TRAIL（CPT，如 aponermin）等衍生物，通过结构优化延长半衰期至 1 小时左右，但单药治疗的临床响应率仍不足 20%，需与化疗药物联合使用才能显现疗效。
鉴于 TRAIL 衍生物的不足，研究转向靶向 TNFRSF10B 的激动性单克隆抗体。这类抗体（如 lexatumumab、conatumumab）通过模拟 TRAIL 的结合模式，理论上可稳定激活 TNFRSF10B。然而，临床研究显示其单药疗效有限：在实体瘤临床试验中，客观缓解率（ORR）普遍低于 10%。机制研究揭示，IgG 型单克隆抗体为二价分子，仅能结合 2 个 TNFRSF10B 分子，无法形成有效聚集；其活性高度依赖 Fc 段与 B 细胞表面 FcγRII 的结合，通过 “二次交联” 增强受体簇集。但在人类肿瘤微环境中，B 细胞浸润稀少且血清中高浓度内源性 IgG 会竞争性结合 FcγRII，导致交联效率显著降低，最终限制疗效。
为解决 TNFRSF10B 聚集不足的问题，双特异性凋亡触发器（Bispecific Apoptosis Triggers，BAT）应运而生。BAT 通过一个抗原结合臂靶向肿瘤相关抗原（TAA，如 FOLR1、CDH17），另一个臂特异性结合 TNFRSF10B，借助 TAA 在肿瘤细胞表面的高表达特性，实现 TNFRSF10B 的 “肿瘤选择性聚集”。例如，靶向 FOLR1 和 TNFRSF10B 的 BAT 可通过 FOLR1 的多价结合在肿瘤细胞表面形成高密度抗体簇，进而促进 TNFRSF10B 的超分子聚集，强效激活凋亡信号。这种设计不仅规避了对 FcγRII 的依赖，还能通过 “反式交联” 诱导邻近 TAA 阴性肿瘤细胞凋亡（旁观者效应），有效应对肿瘤异质性问题。
与传统治疗策略相比，靶向 TNFRSF10B 的双特异性抗体具有显著优势：
机制独特性：通过直接激活外源性凋亡通路发挥作用，与依赖细胞毒性载荷的 ADC 或依赖免疫细胞的 BiTE 疗法机制不同，可规避化疗耐药和细胞因子释放综合征等风险。
肿瘤选择性：借助 TAA 的靶向性，仅在肿瘤细胞表面诱导 TNFRSF10B 聚集，降低正常组织（如肝脏、肠道）中低表达 TNFRSF10B 的细胞被误激活的概率。
制造便捷性：采用标准 IgG 抗体生产工艺，无需 ADC 的化学偶联步骤，生产成本更低且批间一致性更高。
旁观者效应：通过跨细胞的 TNFRSF10B 交联，可清除 TAA 表达异质性肿瘤中的阴性细胞，减少复发风险。
尽管前景广阔，靶向 TNFRSF10B 的双特异性抗体仍存在亟待解决的问题：
受体聚集效率：不同 TAA 的表达水平和空间分布差异较大，如 CDH17 的胞外重复序列同源性低，导致部分 BAT 仅能实现有限交联，需通过抗体工程优化抗原结合臂的亲和力和空间构型。
正常组织毒性：部分多价抗体（如 HexaBody-DR5/DR5）因过度激活正常组织中少量 TNFRSF10B 而引发肝毒性，提示需平衡受体聚集强度与安全性。
耐药机制：肿瘤细胞可通过下调 TNFRSF10B 表达、突变死亡结构域或激活抗凋亡通路（如 NF-κB）产生耐药，需联合其他靶点（如 BCL-2 家族成员）逆转耐药。
TNFRSF10B 作为外源性凋亡通路的关键分子，其肿瘤特异性表达为精准治疗提供了独特靶点。从早期 TRAIL 衍生物到单克隆抗体，再到双特异性抗体（BAT），靶向策略的演进始终围绕 “如何高效且安全地激活 TNFRSF10B” 这一核心问题。BAT 通过双特异性设计实现的肿瘤选择性聚集，代表了当前最具潜力的解决方案，但其在受体交联效率、毒性控制和耐药应对等方面仍需突破。
未来研究可从三方面推进：一是通过冷冻电镜解析 TNFRSF10B 与 BAT 的复合物结构，指导抗体的理性设计；二是开发靶向 TNFRSF10B 与免疫检查点（如 PD-L1）的双功能抗体，协同激活凋亡与免疫应答；三是结合患者 TNFRSF10B 表达和 TAA 谱进行精准分层，实现个体化治疗。随着技术的进步，靶向 TNFRSF10B 的治疗策略有望为肿瘤治疗提供新的突破口。
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