程序性死亡受体 1（PD-1）是免疫检查点家族核心成员，主要表达于活化免疫细胞表面，通过与 PD-L1/PD-L2 结合传递免疫抑制信号，维持外周免疫耐受。但肿瘤细胞常高表达 PD-L1，借助 PD-1 通路实现 “免疫逃逸”。靶向 PD-1/PD-L1 的抑制剂已成为肿瘤治疗的革命性手段，近年研究更拓展至疗效影响因素、联合治疗、新机制等维度，为精准免疫治疗提供新方向。本文梳理 PD-1 领域关键进展，解析其免疫调控价值与临床转化潜力。
2018 年《Science》两项研究证实，肠道菌群组成显著影响 PD-1 抑制剂疗效。对治疗响应良好的患者，肠道内双歧杆菌、Akkermansia 菌等有益菌丰度更高；这些菌群通过代谢产物（如短链脂肪酸）激活肠道黏膜免疫，促进 DC 细胞成熟与 Th1 型 T 细胞分化，增强外周效应 T 细胞活性。动物实验显示，移植响应患者菌群可提升 PD-1 抑制剂疗效，而抗生素清除菌群则削弱效果，为调节肠道菌群改善治疗提供依据。
错配修复（MMR）缺陷与高突变负荷（TMB-H）是 PD-1 疗效的核心预测指标。2017 年《Science》临床研究（86 例 12 种癌症患者）发现，MMR 缺陷肿瘤因 DNA 修复异常，积累大量肿瘤新抗原，可被 T 细胞识别，接受 PD-1 抑制剂（派姆单抗）治疗后，66% 患者实现疾病控制，18% 肿瘤完全消退。此外，《Cell》研究显示，BRCA2 等 DNA 修复基因突变更富集的黑色素瘤患者，PD-1 治疗后生存率显著提升，为疗效预测提供分子依据。
“冷肿瘤” 因免疫细胞浸润少，对 PD-1 单药响应极低。ImmunoPulse IL-12（瘤内 DNA 疗法）通过局部递送 IL-12 编码 DNA，激活 DC 细胞、招募 CD8+T 细胞与 NK 细胞，下调免疫抑制分子，将 “冷肿瘤” 转为 “热肿瘤”。II 期临床显示，对 PD-1 非响应的黑色素瘤患者，联合治疗后最佳客观缓解率从 0% 升至 50%，显著提升疗效。
溶瘤病毒（如 T-VEC）通过裂解肿瘤细胞释放抗原，与 PD-1 抑制剂形成协同。2017 年《Cell》国际多中心试验（晚期黑色素瘤）显示，局部注射 T-VEC 联合 PD-1 抑制剂，82% 患者肿瘤消退超 50%，客观缓解率较单药提升 55%。病毒既释放抗原激活免疫，又诱导肿瘤表达 PD-L1，使 PD-1 抑制剂更精准阻断逃逸。
传统认为 PD-1 抑制剂仅激活 T 细胞，2020 年《Nature》研究发现，PD-1 还调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）吞噬功能。肿瘤细胞 PD-L1 与 TAMs 的 PD-1 结合，激活 SHP-1/2 通路抑制吞噬；PD-1 抗体可解除这一抑制，恢复 TAMs 吞噬能力，同时释放抗原激活 T 细胞，形成 “吞噬 - 激活” 循环，拓展了 PD-1 抑制剂的作用维度。
PD-1 抑制剂可能引发皮肤反应，部分与疗效相关。2017 年临床观察显示，14 例肺癌患者接受 PD-1 治疗后出现 “白发变黑”（头发复染），其中 13 例对治疗响应良好（疾病稳定或缓解），仅 1 例因进展停药。推测 PD-1 抑制剂可调节毛囊黑色素细胞免疫微环境，虽机制待深入，但为疗效观察提供了直观指标。
PD-1 抑制剂解除 T 细胞 “刹车” 后，仍需 CD28 共刺激信号提供 “燃料”。2017 年《Science》研究证实，CD28 通过激活 PI3K-AKT-mTOR 通路为 T 细胞供能，CD28 阳性 T 细胞比例高的患者，PD-1 疗效更优；若 CD28 缺失，T 细胞仍处于耗竭状态，提示补充 CD28 信号（如激动剂）可克服耐药。
胃肠间质瘤（GIST）对 PD-1 单药响应低，2018 年研究显示，PD-1 抑制剂联合伊马替尼（酪氨酸激酶抑制剂）可提升疗效。伊马替尼抑制 Kit/PDGFRA 通路，减少免疫抑制分子分泌并促进肿瘤表达 PD-L1，PD-1 抑制剂则阻断逃逸，增强 T 细胞杀伤，为 “冷肿瘤” 治疗提供新方案。
PD-1 属 CD28/B7 家族，胞内段含 ITIM/ITSM 基序，与 PD-L1/PD-L2 结合后招募 SHP-1/2 磷酸酶，抑制 TCR 介导的信号通路，抑制 T 细胞活化。生理状态下维持免疫耐受，肿瘤则利用该通路逃逸。PD-1 抑制剂通过阻断二者结合，恢复 T 细胞抗肿瘤功能，这是其临床应用的核心理论基础。
PD-1 研究已从单一 T 细胞调控，拓展至肠道菌群、巨噬细胞、基因标志物等多维度，联合治疗也实现机制化精准协同。未来，随着疗效预测标志物验证与耐药机制解析，PD-1 免疫治疗将向个体化方向发展，同时其在抗感染、自身免疫病等领域的潜力，有望进一步拓展治疗边界，为更多患者带来获益。
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