靶向GPR75：对抗肥胖和糖尿病的新策略

一、GPR75的信号传导机制

GPR75属于视紫红质样GPCR家族，其基因位于人类染色体2p16.3。GPR75的配体长期以来未知，直到Garcia等人2017年发表文章中研究发现，20-羟基二十碳四烯酸（20-HETE）通过激活GPR75受体，并经由Gαq/11-磷脂酶C/蛋白激酶C（PKC）和c-Src/表皮生长因子受体（EGFR）信号通路，引发血管效应。这一发现标志着细胞色素P450（CYP）类花生酸研究领域的一个重要里程碑。这是首次证明这类花生酸通过G蛋白偶联受体（GPCR）发挥作用。GPR75此前已被“去孤儿化”，其内源性配体为趋化因子RANTES（CCL5）。研究表明，激活GPR75可以保护海马体免受β-淀粉样蛋白毒性，并刺激胰岛细胞分泌胰岛素。

GPR75信号通路在20-HETE血管和肾小管效应中的假设整合

A. 20-HETE在内皮细胞中的作用：20-HETE通过GPR75信号通路，导致内皮型一氧化氮合酶（eNOS）解偶联，促进内皮功能障碍，并增加血管紧张素转换酶（ACE）的表达。具体机制如下：eNOS解偶联：20-HETE激活GPR75后，通过Gαq/11-磷脂酶C（PLC）通路，生成二酰基甘油（DAG）和三磷酸肌醇（IP3），进而激活蛋白激酶C（PKC）。PKC的激活导致eNOS解偶联，减少一氧化氮（NO）的产生，引发内皮功能障碍。ACE表达增加：20-HETE通过c-Src/表皮生长因子受体（EGFR）通路，激活核因子κB（NF-κB）信号通路，进而增加ACE的表达，进一步促进血管收缩和血压升高。

B. 20-HETE在血管平滑肌细胞（VSMCs）中的血管收缩作用：20-HETE通过GPR75激活Gαq/11-PLC通路，导致细胞内钙离子浓度增加，进而引发血管收缩。具体机制如下：PLC激活：Gαq/11激活PLC，水解磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）生成IP3和DAG。IP3促进内质网释放钙离子，DAG激活PKC。钙离子增加：细胞内钙离子浓度增加，激活肌球蛋白轻链激酶（MLCK），导致血管平滑肌收缩。钾通道抑制：20-HETE还通过抑制钙激活的钾通道（BK通道），进一步促进膜电位去极化，增加钙离子通过电压门控钙通道（VGCC）的内流，增强血管收缩。

C. 20-HETE在近端小管中的促尿钠排泄作用：20-HETE通过激活PKC，抑制近端小管中的钠-氢交换体3（NHE3）和Na+/K+-ATP酶，减少钠的重吸收，促进尿钠排泄。具体机制如下：NHE3抑制：20-HETE通过PKC磷酸化NHE3，抑制其活性，减少钠的重吸收。Na+/K+-ATP酶抑制：20-HETE通过PKC磷酸化Na+/K+-ATP酶，抑制其活性，进一步减少钠的重吸收。

D. 20-HETE在髓袢升支粗段中的促尿钠排泄作用：20-HETE通过抑制肾外髓质钾通道（ROMK）和Na-K-Cl共转运体（NKCC），减少钾的再循环和钠的重吸收，促进尿钠排泄。具体机制如下：ROMK抑制：20-HETE通过c-Src磷酸化ROMK，抑制其活性，减少钾的再循环。NKCC抑制：20-HETE通过PKC抑制NKCC的活性，减少钠的重吸收。

二、GPR75在疾病中的作用

GPR75在多种组织中表达，包括脂肪组织、肝脏、骨骼肌、心脏和血管。研究表明，GPR75参与调节能量代谢、胰岛素敏感性、血管张力和炎症反应等生理过程。

1. GPR75在代谢疾病中的作用

研究表明，GPR75在肥胖和2型糖尿病等代谢疾病中发挥重要作用。动物实验发现，GPR75基因敲除小鼠在高脂饮食诱导下表现出体重增加减少、脂肪组织炎症减轻和胰岛素敏感性改善。此外，GPR75拮抗剂可以改善肥胖小鼠的代谢异常。

2. GPR75在心血管疾病中的作用

GPR75在心血管疾病中也扮演着重要角色。20-HETE/GPR75信号通路参与调节血管张力、血压和血管重塑。研究表明，GPR75过度激活会导致血管收缩、血压升高和血管炎症，从而促进动脉粥样硬化和高血压等心血管疾病的发生发展。

3. GPR75作为治疗靶点的潜力

鉴于GPR75在代谢和心血管疾病中的重要作用，针对GPR75的药物开发具有广阔的前景。目前，已有一些GPR75拮抗剂进入临床前研究阶段，并显示出良好的治疗效果。例如，GPR75拮抗剂可以改善肥胖小鼠的代谢异常，并减轻动脉粥样硬化斑块的形成。

三. 总结与展望

GPR75作为一种新兴的代谢和心血管疾病治疗靶点，近年来受到越来越多的关注。研究表明，GPR75在能量代谢、胰岛素敏感性、血管张力和炎症反应等生理过程中发挥重要作用。针对GPR75的药物开发有望为肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化和高血压等疾病提供新的治疗策略。然而，GPR75的生物学功能和信号通路仍需进一步研究，以开发出更安全有效的GPR75靶向药物。

未来研究方向：

 深入研究GPR75的信号转导机制和下游效应分子。

 开发更具选择性和高效性的GPR75激动剂和拮抗剂。

 评估GPR75靶向药物在临床上的安全性和有效性。

 探索GPR75在其他疾病中的潜在作用。

相信随着对GPR75研究的不断深入，GPR75将成为代谢和心血管疾病治疗领域的重要靶点，为人类健康带来福音。