退！退！退！肿瘤治疗潜在靶点-Siglec家族蛋白

Sigelc全称是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素(Sialic acid-binding immunoglobulin-like lectins)。Siglec蛋白家族是一个识别唾液聚糖的受体家族。Siglec主要表达在免疫细胞表面，有一个免疫球蛋白样结构域，可以识别唾液酸，在感染和免疫过程中的细胞-细胞，宿主和组织相互作用发挥作用。

图1：Siglec 蛋白结构示意图

Siglec家族蛋白的N末端有Ig结构域，结构域的“可变区”包含唾液酸特异性结合位点。同时包括不同长度的重复“恒定”C区。跨膜区域中的氨基酸与细胞膜中相关基序作用。胞内区域包括一个免疫受体(以酪氨酸为基础的抑制性基序，ITIM)，大部分的Siglec分子含有以上三个结构域。研究表明部分Siglec分子没有胞内结构域，但是跨膜区域的氨基酸有免疫受体(酪氨酸为基础的激活基序，ITAM)，比如Siglec-H,-14,-15,-16。

图2：Siglec表达细胞及相关疾病

Siglec家族包括三个主要的功能：

1:Siglec可能被含有唾液酸的病原体劫持导致感染或逃避免疫防御；

2：作为免疫细胞相互作用和功能受体，如Siglec-1或CD169用于巨噬细胞将抗原呈递给T细胞，Siglec-2(CD22)用于B细胞分化，Siglec-3(CD33)用于骨髓祖细胞分化，Siglec-7和Siglec-9用于中性粒细胞细胞凋亡和吞噬作用；

3：介导ITIM/类ITIM基序在细胞内尾部的磷酸化，磷酸化的基序可以募集酪氨酸磷酸酶阻止免疫激活。

根据序列同源性，Siglec可以分成两个家族：一是进化保守的传统Siglec包括Siglec-1,Siglec-2(CD22),Siglec-4 和Siglec-15，这一类蛋白包括前面说的三种结构。二是Siglec-3(CD33)相关蛋白，这类蛋白没有保守区域。CD33相关蛋白有50%-90%序列同源性。人类体内CD33相关蛋白(Siglec-3,-5,-6,-7,-8,-9,-10,-11,-14,-16,-17)和鼠源CD33相关(Siglec-3,-E,-F,-G,-H)蛋白种类不相同。

Siglec-2(CD22)在B细胞表面高表达，在哺乳动物中较保守。它是免疫抑制受体，有多种细胞内ITIM基序。通过与B细胞受体(BCR)相互作用，CD22可以抑制B细胞应答，下调B细胞的激活，以此保护机体免受过激性B细胞和免疫反应的影响。且这种功能与CD22的唾液酸结合能力无关。在CD22发挥抑制免疫应答的功能的同时，CD22结合唾液酸的功能可以降低这种抑制作用。CD22与α2-6连接的唾液酸聚糖有高度的特异性。V区精氨酸突变后的CD22不能与唾液酸结合，进而强烈抑制BCR功能。

Siglec-3(CD33)(人源)是髓系主细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞、脑小胶质细胞上免疫抑制受体。CD33在急性髓系白血病中高表达，带有强烈的细胞毒性的CD33抗体可以治疗肿瘤。CD33主要与α2-3连接和α2-6连接的唾液酸结合。

Siglec-6主要在正常和异常胚胎妊娠的胎盘滋养细胞上，同时在外周白细胞和小肠组织上也有表达。针对Siglec-6的抗体已经获得专利，可用于抑制C3a诱导的肥大细胞活化。在急性髓性白血病细胞系、原发性急性髓性白血病、慢性转化的B细胞中均可观察到Siglec-6的表达。

Siglec-8主要表达在嗜酸性粒细胞和肥大细胞，针对Siglec-F(人源Siglec-8的同系物)的抗体可在小鼠中诱导凋亡和消除嗜酸性粒细胞。在系统性肥大细胞增多症患者体内，针对Siglec-8的抗体可导致针对肥大细胞的抗体依赖的细胞毒性。同时针对Siglec-8的抗体已经被提议用于治疗过敏性疾病包括支气管哮喘。有报道表明，在静脉注射免疫球蛋白制剂中发现针对Siglec的自身抗体可介导抗自身免疫和抗过敏性疾病。

Siglec-9是免疫抑制蛋白，广泛表达在人白细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、NK细胞亚群、B细胞、T细胞。用单克隆抗体或多价唾液酸聚糖在噬中性粒细胞的表面聚集Silgec-9配体诱导中性粒细胞死亡，当中性粒细胞被激活时，这种作用会增强，Siglec-9与巨噬细胞的结合抑制吞噬细胞。在2-3和2-6唾液酸聚糖的协助下，Siglec-9聚糖对合成唾液酸的特异性相对广泛。

Siglec-15近几年肿瘤治疗的重要研究靶点。Siglec-15的跨膜区域含有一个阳性氨基酸残基，因此Siglec-15是激活性Siglec蛋白。在人肺、直肠癌和人肝细胞癌的TME(Tumor microenvironment )肿瘤相关巨噬细胞上可以观察到Siglec-15的表达。表达Siglec-15的单核THP-1细胞与表达唾液酸的H157人源肺癌细胞相互作用可以增加TGF-β的产生。

在基质细胞和和癌细胞中也可以观察到Siglec-15的表达。这些癌细胞包括淋巴癌、胃癌、急性髓性白血病等。Chen等研究表明，Siglec-15的糖基化影响其定位，用多种融媒体抑制剂治疗表明Siglec-15在过表达HEK293细胞中以溶酶体依赖的形式降解。此外，用衣霉素抑制糖基化会减少Siglec-15向细胞膜的转运，并促进受体的溶酶体降解。

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