如果有人还不知道Nectin1-4 蛋白现货，我都会伤心的，OK?

正常细胞转变成癌细胞的过程中伴随着多种分子的进行性改变，这些改变通常会导致特定基因的异常表达和破坏组织稳态。这些变化包括：增殖信号活跃，抵抗细胞凋亡、永久复制、免疫逃逸并最终激活和转移途径，导致肿瘤不受控制地生长和增殖。同时，这些变化有利于同个肿瘤微环境下的遗传异质性细胞的产生，给肿瘤的诊断和治疗带来困难。细胞表面几个重要的介导细胞信号通路粘附和免疫逃逸的蛋白经常会被肿瘤细胞用于自身的生长和增殖。

Nectin就是这一类的细胞表面蛋白。Nectin属于单次跨膜、Ⅰ型的免疫球蛋白超家族成员。Nectin 蛋白的胞外区域由一个膜远端IgV样结构域和2个IgG样结构域构成。跨膜区域为单次跨膜结构。胞内部分为的C末端。Nectin 1-4 C末端有一个afadin结合区域。

图1：Necitn家族成员作用靶点及功能汇总

最初，根据是否能与afdain蛋白相互作用，家族成员分为两个亚型：一类是Nectin1-4，可以与afadin相互作用，第二类是Necl1-5,这类蛋白不能与afadin相互作用。但是，近期的研究表明，Necl-5的细胞外序列和基因结构与Necitn更相似。

Nectin 以同源和异源的方式连接临近细胞。钙黏蛋白参与同源性的细胞与细胞之间的连接，两者的区别是Nectin以不依赖钙离子的方式，而钙黏蛋白是以钙离子以来的方式进行连接。

Nectin与宿主-病原体作用有关，它们可以作为单纯疱疹病毒和麻疹病毒的受体进入宿主细胞。

Nectin-1通常在各种表皮组织中表达，在表皮来源的肿瘤如宫颈鳞状细胞癌、胰腺导管癌的癌相关纤维细胞、结直肠癌、胃癌和角质形成细胞的恶性转化均能观察到Nectin -1的低表达。有研究表明，在角质形成细胞恶性转化的早期阶段，迁移细胞的前进边沿的Nectin-1水平降低，表明Nectin-1在减少细胞-细胞粘附以及增加侵袭性和转移方面的作用。Nectin-1也称为CD111，CD111与CD96相互作用调节NK细胞和T细胞功能。

图2：Necitn家族成员结构模式图

Necitin-2是典型Nectin蛋白，它可以与Nectin家族蛋白相互作用介导细胞-细胞粘附；与免疫受体CD226和TIGIT结合，以调节免疫功能；与病毒糖蛋白相互作用，作为单纯疱疹病入侵宿主的受体。Nectin-2在正常细胞中表达，但是在胆囊、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、胰腺导管癌、食道癌、结直肠癌和急性髓细胞白血病中可以观察到Nectin-2的表达上升。Nectin-2的上升有利于肿瘤细胞的侵袭、迁移和淋巴结转移。

Nectin-3在多种正常组织中广泛表达，在乳腺癌细胞和胰腺癌中低表达，低表达的Nectin-3有利于肿瘤细胞的转移和侵袭。但是，在肺癌和卵巢癌中可以观察到Nectin-3的高表达。

蛋白一般表达人类在胚胎时期细胞中，成年人正常细胞中表达低或无表达。它们在细胞的极化、增殖、分化和迁移发挥重要作用。

Nectin-4 (PVRL4，脊髓灰质炎病毒受体相关蛋白)属于1型跨膜蛋白，有3个Ig样胞外结构域。，在三阴性乳腺癌细胞、尿路上皮癌细胞中高表达。

在尿路上皮癌的治疗中，基于顺铂的联合化疗是晚期或转移性疾病的主要疗法，此方法总生存率只有大约14个月。同时，有接近一半的患者因为肾功能不全或其他合并症不能接受这种治疗。

近几年，FDA陆续批准了4种针对PD-1/PD-L1的药物可以治疗经联合化疗失败或不满足化疗要求的病人。但是对于PD-1/PD-L1抑制剂有疗效只是少数病人，因此找到治疗尿路上皮癌的更有效药物是一件迫切的事情。2019年，FDA批准了基于Nectin-4的ADC药物EV（enfortumab vedotin）用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌，该药物由美国安斯泰来制药研发，于2020年在中国上市，并用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。

图3：EV作用示意图

EV由三个部分组成，第一个是Nectin-4的全人源IgGa1型抗体，用于靶向肿瘤细胞；第二个是MMAE(Monomethyl auristain E)，MMAE是一种化学合成小分子，具有强烈的毒性，可以阻止细胞分裂过程中微管蛋白形成继而诱导细胞凋亡，目前已经有两种基于奥瑞斯坦的药物上市。抗体和MMAE之间的连接的第三部分由蛋白酶可裂解的SGD-1006构成。

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