揭秘Siglec-2：癌症治疗领域的新型免疫检查点

1. 什么是Siglec-2？为何它在癌症免疫治疗中具有重要意义？

Siglec-2（又称CD22）是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglec）受体家族的成员，主要表达于B细胞表面。作为抑制性受体，它通过识别细胞表面的唾液酸化聚糖来调节免疫应答。在癌症领域，Siglec-2已成为关键的免疫检查点，其作用类似于PD-1/PD-L1，但独特之处在于它主要聚焦于B细胞恶性肿瘤。其重要意义体现在双重角色中：

作为肿瘤相关抗原，在急性淋巴细胞白血病（ALL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等B细胞癌症中高表达；

作为免疫抑制调节因子，通过抑制B细胞受体（BCR）信号通路促进免疫逃逸。

靶向Siglec-2为增强抗肿瘤免疫提供了新策略，尤其适用于对传统免疫检查点抑制剂耐药的癌症类型。

   

2. Siglec-2在分子层面如何发挥作用？

Siglec-2是一种跨膜蛋白，其胞外结构域包含免疫球蛋白（Ig）样结构，可结合含唾液酸的聚糖。胞内结构域则含有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），能够在配体结合后招募SHP-1和SHP-2等磷酸酶。这一过程通过抑制BCR信号通路来 suppressing B细胞活化。

在癌症环境中，肿瘤细胞常常上调唾液酸化聚糖的表达，这些聚糖与免疫细胞上的Siglec-2结合后会导致：

抑制B细胞增殖和抗体产生；

通过削弱抗原呈递间接抑制T细胞应答；

促进形成免疫抑制微环境，助力肿瘤生长。

该机制与PD-1等免疫检查点的作用类似，但通过独特的生化途径实现。

   

3. Siglec-2在B细胞恶性肿瘤中有何作用？

Siglec-2在恶性B细胞中高表达，使其成为精准治疗的理想靶点。例如：

在急性淋巴细胞白血病（ALL）中，Siglec-2表达与疾病进展和化疗耐药性相关；

在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，Siglec-2通过抑制抗肿瘤B细胞应答促进免疫逃逸。

基于Siglec-2的治疗策略包括：

抗体-药物偶联物（ADC）：靶向Siglec-2的FDA批准药物奥英妥珠单抗（Inotuzumab ozogamicin）可将细胞毒性药物直接递送至B细胞肿瘤，在复发/难治性ALL中显示出显著疗效；

CAR-T细胞疗法：CD19/Siglec-2双特异性CAR-T细胞可提高靶向精度，减少对B细胞恶性肿瘤的脱靶效应。

这些应用突显了Siglec-2作为生物标志物和治疗靶点的双重潜力。

 

4. 如何针对Siglec-2开发治疗策略？

目前正在开发多种创新策略以靶向Siglec-2：

阻断性抗体：单克隆抗体可 disrupt Siglec-2与唾液酸的相互作用，逆转免疫抑制并恢复B细胞功能。临床前研究表明，抗Siglec-2抗体能增强NK细胞介导的肿瘤杀伤作用；

联合疗法：Siglec-2抑制剂与PD-1/PD-L1阻断剂或CD47靶向药物联用，可协同克服免疫耐药性。例如，同时阻断Siglec-2和CD47能促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用；

酶学方法：唾液酸酶可切割肿瘤细胞表面的唾液酸残基，降低Siglec-2配体密度，从而增强免疫识别。目前正在早期临床试验中测试与曲妥珠单抗偶联的细菌唾液酸酶对HER2阳性癌症的疗效。

这些策略旨在破坏由Siglec-2及其配体介导的免疫抑制信号。

   

5. Siglec-2研究的未来方向是什么？

Siglec-2研究的未来重点包括：

拓展应用范围：研究Siglec-2在实体瘤中的作用及其与其他免疫检查点的相互作用；

开发新一代疗法：设计高亲和力抗体、双靶点CAR-T细胞和针对Siglec-2的小分子抑制剂；

推进精准医疗：利用Siglec-2表达水平对患者进行分层治疗，并预测治疗反应。

正在进行的临床试验（如将Siglec-2阻断剂与现有免疫疗法联用的试验）将成为验证其治疗潜力的关键。

  

结语

Siglec-2代表了一种具有深远意义的新型免疫检查点。其独特的作用机制和对B细胞恶性肿瘤的特异性，使其成为下一代疗法的理想靶点。随着研究的深入，靶向Siglec-2有望为耐药癌症的治疗开辟新途径，并改善患者预后。