IL-7：免疫系统的“生存信号”，是守护健康还是引发疾病？

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IL-7是一种由IL7基因编码的、分子量约为25 kDa的可溶性分泌蛋白。其受体IL-7R属于异源二聚体复合物，由IL-7Rα链和公共γ链（γc）组成，后者亦被IL-2、IL-4、IL-9、IL-15及IL-21等多种白细胞介素的受体所共用。

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二、IL-7及其受体在哪些组织和细胞中表达？

IL-7 mRNA最初在胸腺中被发现，后续研究证实其在多种组织中广泛表达。淋巴器官如胸腺和淋巴结中表达水平最高，在非淋巴组织如肠道、肺、肝脏和皮肤中亦能检测到明显表达。

从细胞来源看，IL-7主要源自非造血细胞。胸腺上皮细胞（TECs）和成纤维网状细胞（FRCs）是淋巴结中IL-7的重要生产者。皮肤中的角质形成细胞可组成性表达IL-7，而肠上皮细胞中其表达可受IFN-γ信号诱导。此外，大脑中的神经元前体细胞也被报道可产生IL-7。

IL-7Rα的表达则广泛分布于淋巴系统，包括B祖细胞、各类ILC以及T细胞发育全程。新近研究还发现其在胎儿来源的巨噬细胞发育过程中表达。在非造血细胞中，淋巴管内皮细胞也表达IL-7Rα，并参与三级淋巴结构形成过程中的淋巴管扩张。

三、IL-7如何调控淋巴系统的发育？

IL-7缺陷小鼠研究明确显示，IL-7信号对T细胞、B细胞及ILC的发育与维持不可或缺。

在B淋巴细胞方面，IL-7是小鼠B细胞从共同淋巴祖细胞（CLP）向祖B细胞及成熟B细胞发育的关键因子，决定其向B系而非T系分化。然而，人类B细胞发育对IL-7的依赖较弱。

胸腺中的淋巴祖细胞需依赖IL-7信号以支持其增殖与分化。胸腺自然杀伤（NK）细胞相比传统NK细胞更依赖IL-7。在前体T细胞阶段，CD4⁻CD8⁻双阴性（DN）细胞从DN2向γδ T细胞的分化完全依赖于IL-7，该过程涉及如CD98等细胞生长相关基因的上调。至CD4⁺CD8⁺双阳性（DP）阶段，IL-7R表达下降，该群体不再依赖IL-7信号。在ILC中，IL-7对ILC2与ILC3的发育尤为关键，缺失IL-7将导致这些亚群完全缺失。

四、IL-7在免疫稳态中发挥什么作用？

IL-7R在幼稚T细胞和记忆T细胞中持续表达，通过调控内在凋亡途径促进其长期存活，对维持T细胞稳态至关重要。

T细胞活化后迅速下调IL-7Rα，其表达维持依赖于转录因子Foxo1的活性，后者受Akt/PI3K通路负调控——该通路可由TCR或IL-2信号激活。这一机制使效应T细胞从IL-7依赖的稳态调控中解离，转而依赖TCR与IL-2信号以维持生存与增殖。

在免疫应答后期，部分效应T细胞重新表达IL-7Rα，进而分化为长期记忆T细胞，表明IL-7信号在记忆前体细胞的形成中起指导作用。此外，ILC的存活也高度依赖IL-7，进一步巩固了其在免疫稳态中的核心地位。

五、IL-7/IL-7R异常与哪些疾病相关？

正常的IL-7/IL-7R信号对免疫平衡至关重要，但其异常表达则与多种免疫疾病及恶性肿瘤密切相关。

在自身免疫性疾病中，IL-7信号过度激活可促进自身反应性T细胞扩增，与I型糖尿病、多发性硬化（MS）、类风湿关节炎、强直性脊柱炎及炎症性肠病等相关。MS患者脑脊液和原发性干燥综合征（pSS）患者唾液腺中均检测到IL-7/IL-7R的高表达，且与疾病严重程度正相关。全基因组关联分析（GWAS）发现IL7R基因座的单核苷酸多态性（SNPs）与自身免疫病易感性相关，部分单倍型导致可溶性IL-7R水平上升，但其具体致病机制尚未完全阐明。

在肿瘤方面，IL-7Rα过表达或功能增益突变与多种白血病相关。儿童B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）复发与IL-7Rα过表达有关；部分前体B细胞ALL患者携带导致配体非依赖性激活的IL-7Rα突变。在T细胞ALL（T-ALL）中，IL-7信号促进肿瘤进展，约10%的患者存在IL-7Rα突变，使其成为潜在治疗靶点。值得注意的是，尽管多数研究支持IL-7的抗肿瘤免疫作用，亦有报道提示其可能在某些语境（如非小细胞肺癌）中促进肿瘤发展，具体角色需进一步研究明确。