MCPIP1如何通过Atf3-Ap1s2信号通路抑制肠道炎症？

炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）是一种反复发作的慢性非特异性肠道炎症性疾病，其发病机制尚未完全明确。现有研究表明，IBD可能与黏膜免疫应答异常、肠屏障功能损伤、遗传易感性、肠道微生物失调及环境因素密切相关。发炎的肠黏膜中存在大量活化的免疫细胞，靶向调控免疫细胞及促炎细胞因子的生物制剂已成为IBD治疗的重要策略。然而，单核-巨噬细胞在IBD发生与发展中的免疫效应机制仍待深入解析，相关研究已成为全球IBD领域的热点。

同济大学刘占举教授团队在《Gut》杂志上发表题为“MCPIP1 restrains mucosal inflammation by orchestrating the intestinal monocyte to macrophage maturation via an ATF3-AP1S2 axis”的研究论文。该研究揭示了MCPIP1通过调控Atf3-Ap1s2信号通路影响单核细胞向巨噬细胞成熟的过程，从而在肠黏膜炎症调控中发挥关键作用。

1.巨噬细胞的来源与分化过程是什么？

巨噬细胞可来源于卵黄囊、胎肝或造血干细胞。在生理条件下，外周血中的单核细胞高表达CCR2，经趋化因子MCP-1（CCL2）引导迁移至组织或淋巴结，经历P1至P4四个典型分化阶段后成熟为巨噬细胞，并定居于肠道，参与维持肠黏膜免疫稳态。其中，P3和P4阶段的巨噬细胞具有较强的抗炎和杀菌功能。而在肠道炎症发生时，单核细胞向巨噬细胞的分化过程受阻，停滞于P1/P2阶段，导致大量促炎因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）和趋化因子（如CCL2、CCL3、CCL4）释放，加剧炎症反应。成熟巨噬细胞具备高度可塑性，可在不同微环境诱导下极化为促炎型（M1）或抗炎型（M2），执行不同免疫功能。因此，解析单核细胞成熟障碍及巨噬细胞极化的调控机制，对理解IBD免疫病理机制具有重要意义。

2.MCPIP1缺失如何影响肠道炎症？

研究团队使用髓系细胞特异性MCPIP1基因敲除（Mcpip1∆Mye）小鼠，发现其出现多器官自发炎症，肠道表现为上皮屏障损伤和大量免疫细胞浸润。在DSS/TNBS诱导的急性结肠炎模型中，该表型进一步加重，伴随髓系细胞迁移能力增强、单核细胞向巨噬细胞成熟受阻（P1细胞增多，P3/P4细胞减少）及促炎因子水平上升。

通过单细胞测序对肠黏膜固有层CD11b⁺髓系细胞进行分群，研究者将其划分为5个亚群，并观察到Mcpip1∆Mye小鼠中两个P1类群细胞显著增多，一个P3/P4类群减少。特别地，一群表达Ccr2、Il-1β、Tlr2、Ly6c但不表达Cx3cr1、Cd163、Mrc1的细胞表现出明显促炎特征，可能是炎症加重的重要因素。

3.MCPIP1如何通过Atf3-Ap1s2轴调控巨噬细胞？

通过整合RNA测序、单细胞测序及RIP-seq数据，研究发现MCPIP1缺失导致Atf3和Ap1s2表达上升。Luciferase报告基因、CUT&TAG及Western blot实验证实，Atf3可直接结合于Ap1s2启动子区域并促进其转录，而MCPIP1对该通路起抑制作用。

在体外实验中，抑制Atf3或Ap1s2表达可促进BMDMs向M2型极化并降低其迁移能力；在体内抑制Ap1s2可缓解Mcpip1∆Mye小鼠的结肠炎表型，减少髓系细胞浸润，改善单核细胞成熟阻滞（P1减少，P3/P4增加）。

4.该研究对IBD临床诊疗有何启示？

研究人员在IBD患者外周血CD14⁺细胞及肠黏膜组织中发现MCPIP1表达升高，提示其可能作为负反馈调节分子参与疾病进程。体外培养人CD14⁺来源巨噬细胞并抑制Atf3或Ap1s2后，同样观察到M2型极化增强，表明靶向该信号通路可能具有抗炎及免疫调节作用。

本研究系统阐述了MCPIP1通过Atf3-Ap1s2信号轴调控单核-巨噬细胞成熟及极化状态的新机制，不仅深化了对IBD免疫病理的理解，也为开发以Ap1s2为分子靶点的治疗策略提供了理论依据。