IL-33：能否成为下一代肿瘤免疫治疗的新靶点？

1. IL-33是什么？在肿瘤微环境中究竟扮演什么角色？

 

IL-33是白介素1细胞因子家族的成员，最初被命名为DVS27。它在多种器官的组织屏障细胞中呈组成性表达，其特异性受体为致癌抑制因子2（ST2）。ST2作为IL-1受体样蛋白，迄今已鉴定出四种异构体，包括两种变异型（ST2LV和ST2V）、一种可溶性ST2（sST2）及一种膜结合型（ST2L）。ST2主要表达于造血细胞系和淋巴细胞系，尤其在辅助性T细胞中高度富集，并参与免疫系统调节。

作为一种多效性细胞因子，IL-33不仅是炎症的重要调节因子，可诱导Ⅱ型辅助性T细胞（Th2）介导的固有和适应性免疫反应，还在组织稳态维持、损伤修复以及免疫微环境重塑中发挥关键作用。由于其在炎症过程中表达显著上调，IL-33已被视为多种炎症性疾病及肿瘤进程中的潜在介质。本文将系统阐述IL-33在不同癌症类型中的表达特征及其复杂多样的生物活性。

 

2. IL-33在肿瘤发生中为何表现出“双重人格”？

 

随着研究的深入，IL-33/ST2信号通路被发现在肿瘤的发生、发展及预后判断中具有重要但往往矛盾的作用。其在常见恶性肿瘤如肺癌、乳腺癌和结直肠癌中均显示出抑癌与促癌的双重效应，具体作用取决于肿瘤类型、微环境背景及疾病阶段。

 

 

在肺癌中，一方面有研究指出IL-33/ST2轴可能促进肺纤维化与肺癌发生，使用IL-33抑制剂或上调sST2可能延缓纤维化进程；另一方面，也有证据表明IL-33可通过增强免疫细胞浸润与活化，进而抑制肿瘤转移与增殖。

在乳腺癌中，患者癌组织中IL-33或ST2的表达水平往往高于正常组织，提示其可能参与肿瘤进程；然而动物模型中IL-33过表达却显著抑制肿瘤生长与转移，显示出保护性作用。

在结直肠癌（CRC）中，情况同样复杂：部分研究发现IL-33/ST2信号可能促进肠道肿瘤发生，但也有研究指出ST2L在肿瘤组织中表达降低，且IL-33缺失可能影响B细胞调控，反而增加癌变风险。

此外，在其他癌种中，IL-33亦被报道仅发挥单向作用。这些相互矛盾的结论可能源于多方面因素：包括放疗、化疗对IL-33表达的扰动；人类与小鼠模型中的物种差异；IL-33给药剂量或遗传操控水平的差异；以及原代细胞与细胞系之间的生物学差异等。因此，在解析IL-33功能时，需综合考虑这些参数。

 

3. IL-33如何调控肿瘤微环境中的免疫细胞？

 

IL-33通过作用于多种免疫细胞，深刻影响肿瘤进程。其主要调控对象包括：

CD4⁺ T辅助细胞与调节性T细胞（Treg）：IL-33/ST2信号可促进Th2型免疫反应，并在某些情境下扩增Treg细胞；但亦有研究显示其可能通过非ST2依赖途径诱导IFN-γ分泌，进而抑制肿瘤。

细胞毒性淋巴细胞：包括CD8⁺ T细胞和NK细胞。IL-33可通过增强这类细胞的效应功能，发挥抗肿瘤作用。

巨噬细胞：IL-33可促进其向M2型极化，增强肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的免疫抑制功能。

髓源性抑制细胞（MDSCs）：IL-33在不同肿瘤模型中可能促进或抑制MDSCs的扩增与免疫抑制活性，结果具有癌种特异性。

嗜酸性粒细胞与嗜碱性粒细胞：IL-33可直接或间接调节这些细胞的发育、活化及功能，进而影响抗肿瘤免疫或炎症反应。

Ⅱ型固有淋巴细胞（ILC2s）：作为IL-33的关键靶细胞，ILC2s通过产生Th2型细胞因子，在肿瘤相关炎症与免疫调节中扮演重要角色。

 

4. 肿瘤微环境中哪些细胞来源的IL-33影响其功能？

 

IL-33在肿瘤微环境（TME）中的功能高度依赖于其细胞来源。基质细胞（如癌相关成纤维细胞CAFs）是IL-33的重要生产者，可通过调节免疫细胞募集及血管生成影响肿瘤进展；肿瘤细胞自身也可表达IL-33，直接调控细胞毒性免疫应答；此外，内皮细胞和上皮细胞来源的IL-33在某些癌种（如头颈鳞癌、黑色素瘤）中可能有利于抗肿瘤免疫。值得注意的是，不同细胞来源的IL-33可能通过改变局部免疫环境，最终对肿瘤发展产生相反的作用。

 

5. 哪些因素动态调控IL-33的活性与功能？

 

IL-33的表达和活性受到多维度动态调控。其不仅作为分泌型警报素行细胞外功能，还存在于细胞核内，可能通过调控NF-κB、JAK-STAT及SMAD等信号通路影响基因转录，进而参与肿瘤相关信号转导。此外，可溶性ST2（sST2）作为诱骗受体可拮抗IL-33/ST2L信号通路，甚至可能通过与未知受体结合发挥独立功能。这些复杂的调控机制是导致IL-33在肿瘤中功能报道不一致的重要原因。

 

 

 

6.未来关于IL-33的研究应聚焦哪些方向？

 

尽管IL-33/ST2轴在肿瘤免疫调节中的重要性日益凸显，其确切机制仍待阐明。未来研究应致力于厘清IL-33在不同肿瘤阶段、细胞来源及微环境背景下的具体作用机制，特别需要关注其核内功能与sST2的独立作用。通过多维度、多模型的研究策略，将有助于全面评估IL-33作为肿瘤诊断标志物和治疗靶点的潜力，并为开发新的免疫联合治疗策略提供理论依据。