MERTK靶点：如何突破纤维化疾病治疗的临床困境？

一、纤维化疾病为何成为全球重大健康挑战？

 

纤维化作为慢性代谢性疾病的共同病理特征，已成为影响全球公共卫生的重要问题。在代谢功能障碍相关脂肪肝病、糖尿病肾病、高血压性心脏病及特发性肺纤维化等慢性疾病中，进行性纤维化改变是导致器官功能衰竭和患者死亡的关键因素。据统计，发达国家近50%的死亡率可归因于纤维化相关疾病，其中慢性肾脏疾病每年导致约120万人死亡，特发性肺纤维化影响全球约300万患者。

 

从病理学角度分析，纤维化是机体应对持续性损伤刺激时产生的异常修复反应，其特征是肌成纤维细胞过度活化、细胞外基质（ECM）大量沉积及组织结构破坏。这一过程在初期具有可逆性，但随着病程进展，进行性的ECM积累最终导致器官结构破坏和功能丧失。目前临床治疗手段主要针对原发病因，直接靶向抗纤维化的特异性疗法极为有限，这凸显了开发新型抗纤维化药物的迫切需求。

 

二、TGFβ信号通路在纤维化中扮演何种核心角色？

 

转化生长因子-β（TGFβ）信号通路被广泛认为是纤维化进程的核心驱动因素。在组织损伤初期，TGFβ通过经典SMAD依赖途径和非经典途径（包括MAPK、ERK和JNK通路）协调纤维化反应。具体而言，TGFβ与其受体结合后，磷酸化SMAD2/3蛋白，使其与SMAD4形成转录复合物，转位至细胞核内调控纤维化相关基因表达，促进肌成纤维细胞分化和ECM合成。

 

然而，TGFβ通路的靶向治疗面临重大挑战。该通路在胚胎发育、免疫调节、细胞增殖和分化等生理过程中发挥重要作用，系统性抑制可能导致严重的副作用，如自身免疫反应、创面愈合障碍和肿瘤发生风险增加。这种生物学特性的复杂性促使研究人员寻找TGFβ下游的特异性调节节点，以期实现更具选择性的纤维化治疗。

 

三、MERTK如何成为纤维化治疗的新兴靶点？

 

Mer酪氨酸激酶（MERTK）是TYRO3、AXL和MERTK（TAM）受体酪氨酸激酶家族的重要成员，最初在免疫调节和巨噬细胞吞噬过程中被广泛研究。近年来的研究发现，MERTK在多种纤维化疾病模型中显著上调，并与疾病严重程度呈正相关。韦斯特米德医学研究所Eslam团队在《Science Translational Medicine》发表的关键研究表明，MERTK作为TGFβ信号通路的关键下游效应器，在多个器官纤维化进程中发挥核心作用。

 

 

从分子机制角度，MERTK通过双重机制促进纤维化发展。一方面，MERTK直接增强TGFβ/SMAD信号通路的转录活性，促进肌成纤维细胞的活化和增殖；另一方面，MERTK调控巨噬细胞向促纤维化表型极化，创造有利于ECM沉积的微环境。这种多细胞、多通路的调控特性使MERTK成为干预纤维化网络的理想靶点。

 

四、MERTK参与纤维化的具体分子机制是什么？

 

MERTK介导纤维化的分子机制涉及精细的细胞内信号网络。在TGFβ刺激下，MERTK表达显著上调，并通过自磷酸化激活多个下游通路。首先，活化的MERTK直接与SMAD复合物相互作用，增强其核转位效率和转录活性，从而放大TGFβ的促纤维化效应。其次，MERTK通过PI3K/AKT和NF-κB通路调节炎症反应和细胞存活，创造持续的纤维化环境。

 

在细胞水平上，MERTK在多种与纤维化相关的细胞类型中表达并发挥功能。在肌成纤维细胞中，MERTK促进α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和胶原蛋白的表达；在巨噬细胞中，MERTK诱导M2型极化，增加TGFβ和血小板衍生生长因子（PDGF）的分泌；在肝星状细胞和肾间质成纤维细胞中，MERTK抑制细胞凋亡，延长其存活时间并增强ECM产生能力。

 

五、MERTK抑制在临床前研究中展现出怎样的治疗效果？

 

Eslam团队的研究提供了令人信服的临床前证据，表明MERTK抑制在多器官纤维化模型中均能有效减缓疾病进展。在遗传学层面，MERTK基因敲除小鼠在肝纤维化、肾纤维化和肺纤维化模型中表现出显著减轻的病理改变，包括胶原沉积减少、炎症细胞浸润下降和器官功能改善。值得注意的是，这些保护效应并未引起明显的免疫抑制或代谢异常，提示MERTK抑制可能具有较好的安全性特征。

 

在药理学干预研究中，小分子MERTK抑制剂UNC569在疾病早期给药可显著延缓纤维化进程，而在已建立的纤维化模型中也能部分逆转ECM沉积。这种治疗效果与MERTK特异性相关，因为在TAM家族其他成员敲除的动物中未观察到类似的抗纤维化效应。此外，研究还发现MERTK抑制可降低多种促纤维化因子表达，包括结缔组织生长因子（CTGF）和基质金属蛋白酶抑制剂（TIMPs），同时促进ECM降解，实现纤维化平衡的重建。

 

六、靶向MERTK的治疗策略具有哪些临床转化潜力？

 

基于MERTK在纤维化中的核心作用，针对该靶点的治疗策略展现出广阔的临床应用前景。首先，MERTK抑制剂可能为不同器官的纤维化疾病提供统一治疗选择，实现"一种药物治疗多种纤维化"的目标。其次，由于MERTK位于TGFβ下游，其抑制可能避免直接靶向TGFβ带来的全身性副作用，提高治疗安全性。

 

从药物开发角度，多种MERTK靶向药物正在研发中。小分子抑制剂如MRX-2843已进入肿瘤临床试验，为纤维化适应症的开发提供了良好基础。抗体类药物则可能提供更高的靶点特异性，减少对TAM家族其他成员的脱靶效应。此外，基于MERTK表达水平或基因多态性的患者分层策略，可能有助于识别最适合MERTK靶向治疗的人群，实现精准医疗。

 

七、MERTK研究的未来发展方向何在？

 

尽管MERTK在纤维化中的作用已得到初步证实，多个重要科学问题仍需进一步探索。在机制层面，需要阐明不同器官纤维化中MERTK激活的特异性上游信号，以及MERTK与其他TAM家族成员的协同作用。在转化研究方面，确定最佳治疗时间窗口、给药方案和联合治疗策略至关重要。

 

值得关注的是，MERTK抑制剂与现有抗纤维化药物（如吡非尼酮、尼达尼布）的协同作用，以及与代谢调节剂、抗炎药物的联合方案，可能产生叠加或协同效应。同时，开发非侵入性的MERTK活性检测方法，如基于血浆的MERTK胞外域定量检测，将有助于疾病监测和治疗反应评估。

 

随着对MERTK生物学功能理解的深入和新型抑制剂的开发展开，靶向MERTK有望为纤维化疾病治疗提供突破性进展，为数以百万计的患者带来新的希望。这一新兴领域的研究成果将不仅推动抗纤维化治疗的发展，也将深化我们对组织修复和再生机制的理解。