2025年诺贝尔生理学或医学奖：解码免疫稳态的守护者——调节性T细胞（Tregs）

引言：健康平衡的免疫奥秘

2025年10月6日北京时间17时30分许，诺贝尔奖委员会宣布，将本年度的生理学或医学奖授予美国科学家玛丽·E·布伦科、弗雷德·拉姆斯德尔以及日本科学家坂口志文，以表彰他们在“外周免疫耐受方面的发现”。这一发现的核心，正是免疫系统中一群功能独特的细胞——调节性T细胞。他们的工作不仅颠覆了传统免疫学认知，更为我们理解、干预一系列重大疾病提供了全新的理论基石与治疗范式。本文将深入探讨Tregs的生物学特性、其发现历程、分子调控机制及其广阔的临床应用前景，阐明其为何成为当今免疫学研究的核心与2025年诺贝尔奖的焦点。

一、免疫系统如何实现精妙的“攻防平衡”？——从“军事学院”到“前线维和”的范式转变

传统免疫学理论，即“中枢免疫耐受”模型，将胸腺比作一座严格的“军事学院”。在这里，发育中的T细胞需经历“负选择”的残酷筛选：任何表达能识别自身组织抗原的T细胞受体（TCR）的T细胞，都将被诱导凋亡，从而在源头上清除潜在的“自身反应性”或“危险分子”T细胞。这一理论长期主导着学界对自身免疫耐受的理解。

然而，这一模型存在固有局限。首先，并非所有自身抗原都能在胸腺中充分呈现以供筛选；其次，总有部分自身反应性T细胞能够“逃逸”胸腺的审查，进入外周循环。那么，机体是如何防止这些“漏网之鱼”在外周器官中激活并攻击自身，从而导致自身免疫病的发生呢？这正是三位诺奖得主所解决的核心科学问题。

他们的研究共同揭示了一个更为精细、主动的免疫调控层级：外周免疫耐受。该机制指出，即便存在自身反应性T细胞，在健康个体中，它们也通常处于一种被严密监控的“无能”或“静息”状态。而执行这一“前线维和”任务的核心执行者，便是调节性T细胞。Tregs的发现，标志着免疫学认知从单纯的“清除异己”向复杂的“动态平衡”理念的深刻转变。

二、谁是免疫系统的“终极刹车”？——调节性T细胞的发现与身份鉴定

Tregs概念的最终确立，是一部跨越三十年的科学“探案史”，其线索源于一个几乎被遗弃的假说。

1. 历史雏形与理论困境：
   早在20世纪70年代，就有学者基于实验观察提出了“抑制性T细胞”的存在，认为某些T细胞能够主动抑制其他免疫细胞的活性。然而，由于当时技术所限，无法精确分离和表征这群细胞，且其分子机制不明，到了80年代，这一概念因缺乏直接证据而逐渐被主流学界质疑并近乎抛弃。
2. 坂口志文的决定性证据：
   在“抑制性T细胞”理论式微的背景下，日本科学家坂口志文选择了逆流而上，坚持探索。1995年，他发表了里程碑式的研究。他通过精细的细胞分选技术，特异性地将小鼠体内一群表达CD25（白细胞介素-2受体α链）分子的CD4+ T细胞移除。随后，当他将剩余的、缺乏这群细胞的免疫系统移植给免疫缺陷小鼠时，受体小鼠迅速发展出多种致命的自身免疫性疾病。这一实验雄辩地证明，CD4+CD25+ T细胞群体在体内确实扮演着不可或缺的“抑制性”角色，是维持免疫稳态的活性成分。尽管证据有力，这一发现在当时仍面临不少怀疑与挑战。
   
   
3. 布伦科与拉姆斯德尔的基因破译：
   几乎在同一时期，另一条关键线索在大洋彼岸浮现。玛丽·布伦科与弗雷德·拉姆斯德尔在研究一种名为“scurfy”的X连锁隐性遗传突变小鼠模型时，发现该品系小鼠在出生后不久便会因全身性、灾难性的淋巴细胞浸润及多器官自身免疫炎症而死亡。这一表型强烈提示，存在一个对免疫系统行使负向调控的关键基因发生了突变。经过数年的艰苦努力，他们于2001年成功定位并克隆了该致病基因，命名为_Foxp3_。_Foxp3_被证实编码一个属于forkhead/winged-helix转录因子家族的蛋白质。
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5. 伟大的统一：Foxp3作为Tregs的“主控开关”
   
   最终的理论整合在2003年由坂口志文团队完成。他们将两条独立的线索完美衔接，证实了_Foxp3_基因正是他所发现的CD4+CD25+ 调节性T细胞功能所必需的。后续研究进一步揭示，Foxp3并非普通基因，它是Tregs细胞谱系定向分化、维持其稳定及发挥抑制功能的“主控开关”或“总司令”。Foxp3的表达对于赋予T细胞调节特性至关重要，其缺失或突变将直接导致Tregs的发育缺陷或功能丧失，进而引发严重的自身免疫病理。至此，一个完整的科学图景得以呈现：一群具有特定表型（CD4+CD25+）和独特分子标记（Foxp3+）的专职免疫抑制性细胞——调节性T细胞，被正式确立为外周免疫耐受的核心执行者。

三、Tregs如何行使“维和”职能？——其分子作用机制探秘

Tregs通过多种机制，以接触依赖和非接触依赖的方式，对效应性T细胞、抗原呈递细胞、自然杀伤细胞等多种免疫细胞施加抑制作用，从而维持免疫耐受与稳态。

• 细胞因子介导的抑制：Tregs能够组成性表达高水平的IL-2受体（CD25），通过“窃取”微环境中的IL-2，剥夺效应T细胞生长所必需的细胞因子，从而抑制其增殖。此外，Tregs能大量分泌抑制性细胞因子，如转化生长因子-β（TGF-β）和白细胞介素-10（IL-10）。TGF-β能直接抑制T细胞活化和增殖，而IL-10则对抗原呈递细胞的功能具有强烈的抑制作用，间接削弱免疫应答。
  
  
• 细胞接触依赖性机制：Tregs表面表达CTLA-4，该分子与抗原呈递细胞表面的CD80/CD86结合的亲和力远高于CD28，能有效竞争性抑制共刺激信号，甚至可诱导CD80/CD86的内吞与降解，使抗原呈递细胞“失能”，无法有效激活T细胞。此外，Tregs还能通过颗粒酶/穿孔素途径直接杀伤活化的效应T细胞。
  
  
• 代谢干扰：Tregs高表达CD39和CD73等外核苷酸酶，能将细胞外的ATP/ADP水解为腺苷。腺苷通过与效应T细胞表面的A2A受体结合，启动抑制性信号通路，抑制T细胞的活化与细胞因子产生。这种通过调控局部微环境代谢物来行使功能的方式，是Tregs作用机制的重要一环。
  
  

四、从基础发现到临床革新：Tregs如何成为疾病治疗的“双刃剑”？

对Tregs生物学功能的深刻理解，催生了两种策略截然相反、却又同样前景广阔的免疫治疗新范式。

1. 增强Tregs功能：为过度攻击的免疫系统“踩刹车”
   在自身免疫性疾病（如1型糖尿病、类风湿关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮等）以及器官移植后的排斥反应中，核心问题是免疫系统对自身抗原或移植物抗原的攻击失控。因此，治疗策略旨在增强Tregs的抑制功能或增加其数量。
   
   

• 低剂量IL-2疗法：鉴于Tregs高表达IL-2受体，使用极低剂量的重组IL-2可以选择性地激活和扩增体内的Tregs，而不显著激活效应T细胞，已在某些自身免疫病（如自身免疫性血管炎、移植物抗宿主病）的临床试验中显示出疗效。
  
  
• Tregs过继细胞疗法：从患者体内分离出自体Tregs，在体外进行扩增和功能优化，然后回输到患者体内，以增强其免疫抑制能力。这在1型糖尿病和实体器官移植的临床研究中已取得初步成功。
  
  
• 靶向抗原特异性Tregs诱导：通过口服或鼻腔给药特定抗原，或使用修饰后的肽段配体，诱导机体产生针对该特定抗原的“抗原特异性Tregs”，实现更精准、局部的免疫抑制，避免全身性免疫抑制的副作用。
  
  

2. 抑制Tregs功能：为抗癌免疫“松开刹车”
   在肿瘤微环境中，情况则截然相反。狡猾的肿瘤细胞能够通过分泌趋化因子（如CCL22）和细胞因子（如TGF-β、IL-10），主动招募Tregs至肿瘤部位，并诱导其扩增和活化。这些肿瘤浸润性Tregs成为肿瘤的“保镖”，强力抑制杀伤性T细胞（CTL）和NK细胞等对肿瘤细胞的识别与攻击，是肿瘤免疫逃逸的关键机制之一。因此，抗癌的新策略便是设法在肿瘤局部暂时性地清除或抑制Tregs的功能。
   
   

• 抗CTLA-4抗体：如伊匹木单抗（Ipilimumab），其作用机制之一便是通过Fc受体介导的抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC），选择性清除肿瘤微环境中的Tregs，从而解除免疫抑制。
  
  
• 抗CCR4抗体：CCR4是Tregs表面高表达的趋化因子受体，靶向CCR4的抗体（如Mogamulizumab）可阻断Tregs向肿瘤的募集，并可通过ADCC效应清除循环中的CCR4+ Tregs。
  
  
• 靶向Tregs稳定性：研究正在探索如何干扰Tregs内Foxp3的表达或稳定性，使其在炎症性的肿瘤微环境中“去稳定化”，从而失去抑制功能，甚至转化为效应性T细胞。
  
  

结论与展望

2025年诺贝尔生理学或医学奖所表彰的，不仅仅是对一类新细胞的发现，更是对一个根本性生物学原理的揭示：健康依赖于免疫系统攻击力与抑制力之间精妙的动态平衡。调节性T细胞作为这一平衡的核心调节者，其发现是免疫学领域的一座里程碑。从坂口志文对“抑制性T细胞”假说的实验证实，到布伦科与拉姆斯德尔对关键调控基因_Foxp3_的破译，再到最终理论的统一，这一历程完美体现了基础科学研究的持久价值与颠覆性力量。

如今，以Tregs为靶点的治疗策略已形成一个庞大且快速发展的研发领域。全球范围内有超过200项相关的临床试验正在进行，涵盖了从自身免疫病、过敏、移植排斥到癌症的众多疾病谱。未来，如何实现对Tregs更精准、时空可控的调控，如何区分不同组织来源、不同亚群的Tregs功能，以及如何将Tregs疗法与其他治疗手段（如检查点抑制剂、CAR-T等）有机结合，仍是科学家们面临的挑战与机遇。毋庸置疑，对Tregs的深入研究将继续引领免疫治疗的下一次革命，为无数患者带来新的希望。