BAFF/TNFSF13B：在B细胞免疫与自身免疫中的核心调控作用

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B细胞激活因子（BAFF，亦称为BLyS或TNFSF13B）是肿瘤坏死因子超家族的一员，是B淋巴细胞存活、成熟及功能的核心调控因子。其信号通路的失调与多种自身免疫性疾病的发生发展密切相关。本文旨在系统阐述BAFF的生物学功能、信号通路、病理作用及靶向治疗研究进展，为同行提供一份聚焦于分子机制与研究前沿的概述。

最新进展

一、 BAFF的分子特征与表达调控

BAFF是一种Ⅱ型跨膜蛋白，可由髓系来源的细胞（如巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞）在 Toll样受体（TLR）或干扰素（特别是I型干扰素）等信号刺激下产生。其通过蛋白酶切作用释放为可溶性活性形式。BAFF的表达受炎症信号网络的精密调控，其中干扰素-α是其在自身免疫病中异常高表达的关键上游诱导因子。

二、 BAFF的受体与核心信号通路

BAFF通过与其三个受体的相互作用发挥功能，这些受体在B细胞发育的不同阶段及不同亚群中差异性表达：

BAFF受体（BAFF-R）：
- 主要负责传递成熟B细胞的生存信号。其与BAFF的结合激活非经典NF-κB通路（依赖于NIK和p52/RelB），并协同调控mTOR及ERK等促生存信号通路。
- BAFF-R信号的缺失会导致外周过渡期和成熟B细胞的严重耗竭。
跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用因子（TACI）：
- 在记忆B细胞和浆细胞上表达更为丰富。
- 参与T细胞非依赖性免疫应答、免疫球蛋白类别转换以及浆细胞分化。TACI信号对B细胞活化具有复杂的双向调控作用，既可提供共刺激信号，也可能在某些背景下介导抑制性信号。
B细胞成熟抗原（BCMA）：
- 主要表达于长寿命浆细胞和浆母细胞。
- 其信号对浆细胞的长期存活至关重要，是维持体液免疫记忆的关键分子。

三、 BAFF的生理功能：从发育到稳态维持

B细胞发育：在骨髓中，成功完成轻链重排的未成熟B细胞需要获得足够的BAFF-R信号才能继续发育并迁移至外周。这一过程构成了B细胞 repertoire 选择的重要关卡。
外周B细胞稳态：BAFF是维持脾脏和淋巴结中滤泡B、边缘区B细胞存活的关键细胞因子。生物体内BAFF的水平与B细胞池的大小呈动态平衡。
抗体应答：通过调控生发中心反应、浆细胞分化和存活，BAFF对高效价、高亲和力抗体的产生具有重要促进作用。

四、 BAFF的病理作用：自身免疫的驱动机制

BAFF的过表达直接破坏B细胞免疫耐受，其机制涉及多个层面：

降低B细胞激活阈值：过量的BAFF信号可增强B细胞受体（BCR）信号，使一些自身反应性B细胞更易被低水平自身抗原激活。
打破中枢耐受：高水平的BAFF可使一些本该在骨髓中被克隆清除的自身反应性B细胞突破阴性选择，进入外周循环。
维持自身反应性B细胞克隆存活：在外周，BAFF为逃脱清除的自身反应性B细胞提供持续的生存信号，支持其增殖并分化为产生自身抗体的浆细胞。

因此，BAFF信号通路过度活化是系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、干燥综合征（pSS）等疾病的重要病理特征。患者血清中BAFF水平与疾病活动度及自身抗体滴度常呈正相关。

五、靶向BAFF的治疗策略与研究挑战

基于上述机制，中和BAFF成为治疗自身免疫病的重要策略。

贝利尤单抗：一种人源化单克隆抗体，可特异性结合可溶性BAFF并抑制其与受体的相互作用。其在SLE治疗中的成功证实了该通路的致病重要性。
双重抑制剂：泰它西普是一种TACI-Fc融合蛋白，能同时中和BAFF和APRIL（一种与BAFF同源的细胞因子）。这为可能存在信号代偿的患者提供了新的选择。

当前研究面临的挑战与方向：

应答异质性：并非所有患者均对BAFF抑制剂产生应答。探索预测疗效的生物标志物（如特定的B细胞亚群、BAFF/APRIL水平比值等）是实现精准治疗的关键。
信号冗余与代偿：APRIL通过TACI和BCMA介导的替代性信号可能是导致耐药的原因之一。研究BAFF与APRIL在特定疾病背景下的相对贡献是未来重点。
组织局部效应：研究BAFF在靶器官局部微环境（如肾脏、滑膜）中的产生与作用，对于理解器官特异性损伤机制至关重要。
超越B细胞：BAFF对T细胞（特别是滤泡辅助性T细胞）的直接或间接调控作用，及其在疾病中的作用，仍需深入解析。