BAFF蛋白：B细胞存活、活化与自身免疫的关键调控因子

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BAFF，全称为B细胞活化因子，也被称为BLyS和TNFSF13B，是肿瘤坏死因子超家族的一员。作为一种至关重要的II型跨膜蛋白，BAFF主要由髓系细胞分泌，是B淋巴细胞存活、成熟和活化的重要调控因子。自其被发现以来，BAFF已成为自身免疫疾病，特别是B细胞相关疾病研究和药物开发的核心靶点。

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一、BAFF概述

BAFF，全称为B细胞活化因子，也被称为BLyS和TNFSF13B，是肿瘤坏死因子超家族的一员。作为一种至关重要的II型跨膜蛋白，BAFF主要由髓系细胞分泌，是B淋巴细胞存活、成熟和活化的重要调控因子。自其被发现以来，BAFF已成为自身免疫疾病，特别是B细胞相关疾病研究和药物开发的核心靶点。

二、分子结构与相互作用

1. 分子特征：

人源BAFF蛋白以 transmembrane form 存在，其可溶性形式通过蛋白水解酶切割释放。成熟的 soluble BAFF 以独特的病毒样三聚体结构存在，并进一步组装成具有极高生物活性的60聚体“病毒样颗粒”，这种高级结构能高效地激活下游信号通路。

2. 受体系统：

BAFF通过与其三个特定受体的相互作用行使功能：

BAFF-R： 主要负责传递B细胞存活信号，是BAFF最重要的功能受体。其信号传导对于成熟B细胞的存活至关重要。
BCMA： 主要表达于终末分化的浆细胞和长寿浆细胞，在浆细胞存活和体液免疫维持中发挥作用。
TACI： 表达于活化的B细胞，参与免疫球蛋白类别转换和浆细胞分化。

BAFF与受体结合后，主要激活NF-κB和MAPK等经典信号通路，从而抑制B细胞凋亡，促进其增殖与成熟。

三、生物学功能

BAFF的核心功能是作为B细胞的“生存信号”：

促进B细胞存活： 通过上调抗凋亡蛋白，为过渡期和成熟B细胞提供必需的生存信号。
调节B细胞成熟： 参与外周B细胞的筛选与成熟过程。
影响抗体产生： 为浆细胞提供生存支持，间接影响抗体的产生与维持。

四、BAFF与疾病关联

BAFF的过表达与多种自身免疫性疾病的发生和发展密切相关，其机制主要是打破了B细胞的免疫耐受，导致自身反应性B细胞的异常存活和增殖。

系统性红斑狼疮： 患者血清中BAFF水平显著升高，与自身抗体滴度和疾病活动度正相关。
类风湿关节炎： 在滑膜组织中存在BAFF的过表达，促进局部自身抗体的产生和炎症反应。
干燥综合征： BAFF在疾病病理中扮演核心角色，驱动B细胞过度活化，导致外分泌腺体损伤。
B细胞恶性肿瘤： 在某些淋巴瘤中，BAFF通过自分泌或旁分泌方式促进肿瘤性B细胞的存活与增殖。

五、作为治疗靶点与研究工具

基于BAFF在自身免疫病中的核心作用，靶向BAFF疗法已成为重要的治疗策略。

靶向药物：
- Belimumab： 全球首个获批用于治疗SLE的BAFF抑制剂，是一种人源化单克隆抗体，可特异性结合并中和可溶性BAFF。
- 其他在研药物： 包括靶向BAFF受体的抗体及小分子抑制剂，为疾病治疗提供了更多可能性。
研究工具的应用：

高质量的重组BAFF蛋白是体外研究其生物学功能的必备工具，广泛应用于：
1. B细胞培养： 在无血清培养基中添加重组BAFF，可显著提高原代B细胞的存活率，用于长期功能研究。
2. 信号通路研究： 通过刺激特定细胞，解析BAFF下游NF-κB等信号通路的激活机制。
3. 药物筛选模型： 建立基于BAFF依赖的细胞存活或增殖assay，用于筛选和评估靶向BAFF或其受体的候选药物。
4. 自身免疫疾病机制研究： 利用高浓度BAFF刺激，在体外模拟自身免疫环境中B细胞的异常活化状态。