CEACAM-5蛋白：从经典肿瘤标志物到新兴的癌症治疗靶点

摘要

癌胚抗原相关细胞黏附分子5（CEACAM-5），更广为人知的名称为癌胚抗原（CEA），是一种高度糖基化的细胞表面糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族的癌胚抗原亚群。作为人类癌症史上最具标志性的生物标志物之一，CEACAM-5在正常成人组织中表达高度受限，但在多种上皮来源的恶性肿瘤中显著过表达，尤其是在结直肠癌、非小细胞肺癌和胃癌中。其独特的表达模式使其在肿瘤诊断、预后评估和疗效监测中发挥了长达数十年的核心作用。如今，随着抗体工程和免疫治疗技术的飞速发展，CEACAM-5正从一个重要的诊断标志物，转型为极具潜力的癌症治疗靶点，引领着新一代抗体偶联药物、双特异性抗体和细胞疗法的开发。

 

一、分子解析：CEACAM-5的结构与功能

1.1 结构与表达特征

CEACAM-5是一种分子量约为180-200 kDa的 I型跨膜糖蛋白，其分子量因高度糖基化而异。

结构域：

胞外区：包含七个免疫球蛋白样结构域（一个N端IgV样结构域和六个IgC2样结构域）。IgV结构域介导同源和异源相互作用，是配体结合和细胞间识别（自嗜性和嗜异性结合）的关键区域。

跨膜区

胞质尾区：很短（仅27个氨基酸），缺乏已知的信号基序，提示其主要功能依赖于与其他跨膜蛋白（如CEACAM-1）形成复合物来传递信号。

表达模式：

正常生理：在胚胎发育期的肠道、胰腺和肝脏上皮中表达。健康成人仅在结肠隐窝上皮细胞和部分胃黏膜细胞有极低水平表达。

病理状态：在腺癌中普遍异常高表达，包括结直肠癌（80-90%）、非小细胞肺癌（约50-70%）、胃癌（60-70%）、胰腺癌和乳腺癌等。

1.2 核心生物学功能

CEACAM-5的功能复杂，在肿瘤发生发展中扮演多重角色：

细胞黏附与识别：通过同嗜性结合，介导肿瘤细胞间的聚集，可能促进肿瘤成团；通过与其他CEACAM家族成员的异嗜性结合，影响肿瘤细胞与微环境中其他细胞的互作。

抑制细胞分化与极性：在肠上皮细胞中，其异常表达破坏细胞极性，干扰正常分化程序。

促进肿瘤转移：

抑制失巢凋亡：帮助脱离原发灶的肿瘤细胞在循环中存活。

介导转移前微环境形成：作为信号分子，影响远处器官的基质细胞，为转移铺路。

免疫调节：可结合并激活表达在髓系细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞）上的CEACAM-1，传递抑制性信号，从而抑制免疫细胞的杀伤功能，帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸。这一机制使其成为免疫治疗的理想靶点。

 

二、核心关联疾病：上皮癌的诊断与治疗核心

2.1 结直肠癌（CRC）------ 经典核心领域

"金标准"血清标志物：自1965年被发现以来，血清CEA检测一直是CRC术后管理、复发监测和疗效评估的基石。术前水平升高与更晚分期相关；术后水平不降或随访中再次升高，是肿瘤复发或转移的敏感指标。

临床局限性：因其在炎症性疾病（如结肠炎）中也可轻度升高，且对早期CRC敏感性不足（约30-40%），故不推荐作为普通人群筛查工具。

2.2 其他消化道肿瘤

胃癌：是重要的预后标志物和治疗监测指标。

胰腺癌：常与CA19-9联合检测，辅助诊断和监测。

肝细胞癌：部分患者血清CEA升高，尤其与胆管细胞癌混合型相关。

2.3 非小细胞肺癌（NSCLC）

主要亚型：在肺腺癌中表达率极高。

预后意义：高血清CEA水平是独立的不良预后因素。

治疗指导：可用于监测靶向治疗或免疫治疗的疗效。

2.4 乳腺癌

尤其在转移性乳腺癌中，血清CEA水平可用于疾病进展的监测。

2.5 非恶性疾病

良性炎症：如溃疡性结肠炎、胰腺炎、肝硬化等可导致血清CEA一过性轻度升高，需注意鉴别。

 

三、转化应用：从诊断到治疗的范式演进

3.1 诊断、预后与监测（成熟应用）

血清学检测：通过化学发光免疫分析法（CLIA）等，定量监测血清CEA水平，是临床肿瘤学中最常规的检测项目之一。

组织病理学：通过免疫组织化学（IHC） 染色，确认肿瘤组织的CEACAM-5表达，用于辅助诊断（如确定腺癌来源）和指导靶向治疗决策。

3.2 作为治疗靶点的新兴策略（前沿方向）

鉴于其在肿瘤中广泛、高表达而在正常组织中受限的特点，CEACAM-5已成为肿瘤靶向治疗的热门候选靶标。

抗体偶联药物（ADC）：

机制：将高特异性的抗CEACAM-5单克隆抗体与强效细胞毒性药物偶联，实现精准"投弹"。

代表药物：SAR408701（Tusamitamab ravtansine）是一款靶向CEACAM-5的ADC，载荷为微管蛋白抑制剂DM4。它在CEACAM-5高表达的晚期非鳞状NSCLC和胃癌等临床试验中已显示出有前景的抗肿瘤活性。

双特异性抗体（BsAb）：

机制：一个臂结合肿瘤细胞上的CEACAM-5，另一个臂结合T细胞表面的CD3，从而将T细胞重定向至肿瘤部位，激发杀伤作用。

代表药物：如Cibisatamab（CEA-TCB），在结直肠癌等实体瘤的早期临床研究中显示出疗效，但也面临细胞因子释放综合征（CRS）等挑战。

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法：

进展：针对CEACAM-5的CAR-T疗法正在临床前和早期临床（I期）探索中，主要用于治疗结直肠癌和胃癌等。挑战在于克服实体瘤微环境障碍和管理潜在的"脱靶毒性"。

放射免疫治疗与成像：

应用：将放射性核素偶联到抗CEACAM-5抗体上，可用于肿瘤的显像诊断或内照射治疗。

癌症疫苗：旨在激发患者自身免疫系统针对CEACAM-5的免疫反应，相关研究正在进行中。

 

四、挑战与未来展望

4.1 当前挑战

靶向治疗毒性：尽管正常组织表达低，但CEACAM-5在结肠、胃等上皮组织的生理性表达可能导致靶向治疗（尤其是强效的ADC和T细胞重定向疗法）引发结肠炎、胃炎等剂量限制性毒性。

肿瘤异质性与抗原丢失：治疗压力下可能出现CEACAM-5阴性克隆的选择性扩增，导致耐药。

血清标志物的固有局限性：缺乏早期诊断特异性和敏感性，需与其他标志物（如ctDNA）联合应用。

4.2 未来发展方向

新型靶向疗法的优化：

条件性激活抗体/前药：开发仅在肿瘤微环境（如特定蛋白酶存在下）才被激活的"智能"ADC或双抗，以提高治疗窗口。

亲和力与效价优化：通过工程化改造，精细调控抗体对CEACAM-5的亲和力，以平衡疗效与正常组织毒性。

联合治疗策略：

与免疫检查点抑制剂联用：CEACAM-5靶向治疗可逆转免疫抑制微环境，与PD-1/PD-L1抑制剂联用可能产生协同效应。

与其他靶向药或化疗联用。

液体活检技术的整合：将血清CEA动态变化与循环肿瘤细胞（CTCs）或循环肿瘤DNA（ctDNA）的分子特征分析相结合，实现更精准的实时疗效监控和耐药机制解析。

探索非癌性疾病：其在炎症性肠病中的作用机制也有研究价值。

 

结语

CEACAM-5（CEA）的历程，是转化医学的经典缩影。它从一个为结直肠癌诊断而生的血清学标志物先驱，历经半个多世纪的验证，如今已成功演进为实体瘤靶向治疗创新浪潮中的核心分子之一。随着以SAR408701为代表的ADC疗法在临床试验中取得突破，CEACAM-5正证明其在治疗领域的巨大潜力。尽管面临毒性管理和耐药等挑战，但通过抗体工程的精妙设计和联合治疗策略的探索，靶向CEACAM-5的精准疗法有望为大量表达该抗原的消化道癌、肺癌等实体瘤患者带来新的治疗选择，续写这一经典分子在抗癌史上的新篇章。